¿Qué tratamientos existen?
Para el tratamiento de los ataques agudos de angioedema hereditario se han utilizado andrógenos atenuados, plasma fresco congelado, ácido tranexámico y el concentrado del inhibidor de C1, ya sea purificado del plasma, nanofiltrado o recombinante. Sin embargo, el ácido tranexámico ofrece un beneficio muy limitado y los andrógenos atenuados son prácticamente ineficaces en un ataque agudo. Por ello, el concentrado del inhibidor de C1 ha sido el tratamiento de primera línea y el único tratamiento específico disponible para los ataques agudos. Actualmente, el enfoque terapéutico se dirige hacia el bloqueo del receptor B2 de la bradicinina, mediador clave en esta patología. Este último es el caso del icatibant, aprobado por la FDA y disponible en España.
¿Qué es icatibant?
El icatibant es un decapéptido sintético, análogo de la bradicinina, que contiene 5 aminoácidos no proteinogénicos. Está indicado para el tratamiento sintomático de las crisis agudas de angioedema hereditario en adultos con déficit del inhibidor de la esterasa C1.
Mecanismo de acción
El icatibant es un antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina de tipo 2 (B2). La bradicinina es un mediador inflamatorio y la principal responsable de esta patología, ejerciendo su acción biológica (incremento de la permeabilidad vascular, dilatación de los capilares y contracción de la musculatura lisa) sobre el receptor B2 expresado de manera constitutiva en las células del endotelio vascular y las células del músculo liso. Por lo tanto, el bloqueo de dicho receptor conlleva la inhibición de las acciones de la bradicinina. La degradación de este mediador se lleva a cabo por medio de las cininasas I y II, conocidas como carboxipeptidasa N y ECA (enzima convertidora de angiotensina). Por tanto, los antihipertensivos IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) incrementan los síntomas de estos pacientes.
Posología
Se administra por vía subcutánea una dosis de 30 mg en la zona abdominal, aplicada lentamente. Esta dosis suele ser suficiente para eliminar los síntomas de la crisis de AH. En caso de que el alivio sea insuficiente o reaparición de síntomas, se aplica cada 6 horas, siendo la dosis máxima 90 mg/día.
Farmacocinética
La farmacocinética de icatibant ha sido estudiada con detalle a través de diversos ensayos en voluntarios sanos y pacientes. Tras su administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta de icatibant es del 97%. El tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima es de 0,5 h. Su volumen de distribución es de unos 20-25 l y la unión a proteínas plasmáticas es del 44%. Icatibant se metaboliza por enzimas proteolíticas en metabolitos inactivos que se excretan mayoritariamente en la orina. Estudios in vitro han demostrado que no se degrada por vías metabólicas oxidativas. Se elimina principalmente mediante metabolismo, y menos del 10% de la dosis se excreta en la orina de forma inalterada. El aclaramiento es de unos 15-20 l/h y es independiente de la dosis. Su vida media es de 1-2 h. Por último, la farmacocinética de este fármaco no se ve afectada por el sexo o el peso, pero sí por la edad, la cual conlleva una reducción del aclaramiento.
Contraindicaciones y precauciones
Estaría contraindicado el empleo de icatibant en caso de hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes. Asimismo, cuando exista uso contaminante de IECA, puesto que estos fármacos pueden incrementar las concentraciones de bradicinina.
Debe emplearse con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica aguda o angina de pecho inestable, ya que en condiciones isquémicas puede producirse un deterioro de la función cardiaca y una disminución del flujo sanguíneo coronario, debido al antagonismo del receptor de la bradicinina tipo 2.
Eficacia
Los efectos de icatibant han sido probados en ensayos clínicos que demuestran su eficacia. El principal criterio de eficacia era el tiempo que transcurre desde el inicio de un ataque hasta una mejoría del 20% de los síntomas; esto se consiguió a las dos horas de iniciar el tratamiento.
Se realizó un primer estudio de fase II de prueba de concepto que demostró la eficacia del fármaco en el tratamiento abierto de los ataques cutáneos y abdominales agudos de pacientes con AEH. Indujo una mejoría sintomática rápida y clínicamente significativa. Tanto la vía subcutánea como la intravenosa resultaron, en general, bien toleradas.
Los resultados de los estudios FAST demuestran la eficacia clínica de icatibant para el tratamiento de los síntomas en los pacientes con AEH de tipo I y II:
• Indujo una rápida mejoría de los síntomas.
• Causó una mejoría significativa de la intensidad de los síntomas a las 4 h y a las 12 h.
• Resultó eficaz en el tratamiento de los ataques cutáneos, abdominales y laríngeos.
• Acortó la duración de los ataques.
• Indujo una elevada tasa de respuesta a las 4 h.
• Proporcionó un alivio sintomático rápido de los ataques laríngeos.
• Proporcionó una eficacia uniforme en el tratamiento de los ataques subsiguientes de AEH.
Seguridad y reacciones adversas
La mayoría de los sujetos que recibieron tratamiento con Icatibant subcutáneo en ensayos clínicos sufrieron reacciones en el lugar de la inyección, como eritema, hinchazón, sensación de calor, ardor, prurito y/o dolor cutáneo. Esas reacciones fueron, en general, leves y transitorias y remitieron sin necesidad de intervención.
Las reacciones adversas descritas, según su frecuencia, son:
• Muy frecuentes (≥1/10): trastornos generales en la zona de administración
• Frecuentes (≥1/100, <1/10): crisis de angioedema hereditario, nauseas, dolor abdominal, astenia, aumento sanguíneo de la creatina fosfocinasa y alteraciones de la función hepática, mareo, cefalea, congestión nasal y exantema.
• Poco frecuentes: (≥1/1.000, <1/100): vómitos, fatiga, pirexia, contusión, faringitis, aumento de peso, prolongación del tiempo de protrombina, hiperuricemia, proteinuria, asma, tos, prurito, eritema y sofocos.
En cuanto a niños de 0 a 18 años, no se ha evaluado la seguridad y eficacia del icatibant. Tampoco se dispone de demasiada información acerca del uso de dicho medicamento durante el embarazo y lactancia. Por ello, su administración durante el embarazo sólo se acepta en caso de que no haya alternativas más seguras y los beneficios superen los posibles riesgos. Así mismo, se recomienda no amamantar a los niños durante las 12 horas posteriores a la toma de icatibant.
Por último, existe un reciente Estudio de Evaluación de Seguridad de Fase III de autoadministración de acetato de icatibant, denominado EASSI, en el cual se evaluó la seguridad, tolerancia, la conveniencia y la eficacia de la autoadministración de dicho fármaco en los ataques agudos de AH. Respecto al tiempo transcurrido entre la inyección y el alivio de los síntomas tras la administración del medicamento, los resultados fueron consistentes con los obtenidos en los anteriores estudios FAST-1 Y FAST-2. Por tanto, se demostró que el tiempo necesario para el alivio de los síntomas es una mediana de 48 minutos, tanto si el fármaco es administrado por un personal sanitario o por el propio paciente.
Ventajas y conclusiones
Respecto a los otros tratamientos disponibles, los estudios comparativos realizados con el ácido tranexámico muestran que el tiempo necesario para iniciar el alivio de los síntomas es significativamente menor en el caso de Icatibant (2 horas para el icatibant frente a 12 horas para el ácido tranexámico). Por otro lado, no se ha publicado todavía un estudio comparativo con la alternativa terapéutica actual del Icatibant: el concentrado del inhibidor del C1.
Icatibant ha demostrado ser una opción terapéutica eficaz en los ataques agudos de angioedema hereditario, en los que las opciones de tratamiento son limitadas. Icatibant destaca por su rapidez de acción, lo cual es fundamental cuando se trata de abortar las crisis de AH, y por su fácil administración, estando aprobada su autoadministración en los ataques agudos.
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