A pesar de las numerosas publicaciones sobre la digital, aún se desconocen muchas cosas sobre su mecanismo de acción y su posible papel en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
Su historia se remonta a la medicina antigua, en la que se recogen numerosas anotaciones de gran interés en la medicina sumeria, en el Papiro de Ebers, o en De Universa Medicina, de Dioscórides, entre otros1. En el Renacimiento, los datos aportados por Hyeronimus Bock y Leonardo Fuchs, este último en su De Historia Stirpium Commentarii, utiliza por primera vez el término «digitalis» para designar la forma acampanada de las corolas, semejantes a los dedos de un guante, de la dedalera2.
Durante los siglos XVI y XVII, la digital fue considerada la hierba de la gracia o «curalotodo», utilizándose sus hojas de forma más o menos irracional en múltiples procesos, hasta que aparece la destacada figura de William Withering, el verdadero descubridor de la digital. En su obra «An account of the floxglove and some of its medical uses; with practical remarks on the dropsy and some other diseases»3, publicada en 1785, describe por primera vez, de forma científica, el uso correcto y los efectos de las distintas formulaciones galénicas de las hojas de la digital, así como los importantes riesgos que su uso indebido conlleva para el paciente.
La lectura de este libro confirma la calidad médica y científica de Withering y le sitúa como uno de los padres de la farmacología clínica y de la toxicología modernas.
En el siglo XIX, tras conocerse las numerosas propiedades terapéuticas de las diversas variedades de Digitalis, se inició la búsqueda y aislamiento de los principios activos. En un intento de estimular esa búsqueda de los principios activos de la digital, la Société de Pharmacie de París convocó en 1835 un premio de mil francos. Dicho premio fue concedido al médico Agustin E. Homolle, quien había aislado un principio activo de esta planta, la digitalina amorfa, que era cien veces más activa que el polvo de las hojas4,5.
En 1864, Claude-Adolphe Nativelle aísla la digitalina cristalizada, que presentaba una actividad diez veces mayor que la aislada por Homolle, lo que le valió en 1872 el Premio Orfila de la Academia de Medicina de Francia.
Posteriormente Schmiedeberg, en 1874-1875, aísla las semillas y hojas de D. purpurea y D. germanicum, y diversos principios activos a los que denominó digitonina, digitaleína, digitoxina y digitalina.
En 1855, Vulpian pudo observar que los diferentes extractos de digital producían la parada de los corazones de rana durante la sístole6, hecho confirmado años después por Claude Bernard7, quién afirmó que el ventrículo de rana quedaba tras los efectos de la digital en un estado tetánico permanente; este hallazgo llevó durante varias décadas a definir a los heterósidos digitálicos como aquellos medicamentos capaces de producir la parada en sístole del corazón. Sin embargo, al estudiar los efectos de la digital en corazones de mamíferos (conejos, gatos, perros) pudo comprobarse que los digitálicos producían la parada cardiaca en diástole.
Este error, como ya indicaba en 1977 Tamargo y García de Jalón, debería servir como ejemplo de que nunca debe darse la definición de un fármaco por sus propiedades adversas, sino por las terapéuticas8.
En el siglo XX la digoxina alcanza su identidad. Entre 1916 y 1935, tuvo lugar el aislamiento de los principios activos de D. purpurea y D. Lanata, digitoxina, digitalina y gitoxina, ya que fueron identificados como heterósidos de la D. Purpurea. Pero en 1936, Stoll9 fijó su atención en D. Lanata, la cual proporcionó un glucósido completamente nuevo, la digoxina, que es el único digitálico utilizado en la actualidad. En las hojas de D. Lanata se encuentran en forma de heterósidos primarios digilánidos o lanatósidos, de los cuales se han descrito10 hasta cinco: A, B, C, D y E.
Entre los predecesores de la farmacología en España destaca Teófilo Hernando Ortega11, discípulo de Schiedeberg, que implantó la Farmacología experimental. Rafael y Carlos Méndez fueron los más dignos representantes de esa «gloriosa escuela española de México», y describieron que los digitálicos producían acciones cardiacas directas e indirectas sobre el miocardio, y que estaban mediadas a través de la modulación de los tonos vagal y simpático a nivel cardiaco12.
En los años noventa, el concepto fisiopatológico de la insuficiencia cardiaca cambia. Cuando falla la función ventricular, el organismo pone en marcha diversos mecanismos de compensación: dilatación cardiaca, hipertrofia ventricular y activación neuro-humora; aunque estos mecanismos a corto plazo son beneficiosos, a largo plazo son perjudiciales porque aceleran la progresión natural de la insuficiencia cardiaca y disminuyen la supervivencia del paciente13. La digoxina es el único fármaco inotrópico positivo que inhibe la activación neuro-humoral de la insuficiencia cardiaca, tanto a través de la inhibición del tono simpático, a nivel periférico y central, como por sus efectos bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Mecanismo de acción
En los años treinta se demostró que dosis tóxicas de digitálicos disminuían la concentración de K+ intracelular, y en los años cincuenta que bajas concentraciones de estrofantina inhibían el flujo de salida de Na+ y de entrada de K+ a través de la membrana de los hematíes; ello llevó a proponer en 1959 que el efecto inotrópico positivo de los digitálicos era debido a la pérdida de K+ intracelular.
En 1957, Skou describió una enzima, la ATPasa-Na+-K+ dependiente, responsable del transporte de Na+ y de K+ a través de las membranas celulares; poco después, se comprobó que los digitálicos inhibían esta enzima tras fijarse de forma específica, saturable y con alta afinidad a la superficie extracitoplasmática de la subunidad a.
Diversos hallazgos avalan la hipótesis de que el bloqueo de la ATPasaNa+-K+-dependiente es responsable del efecto inotrópico de los digitálicos:
• Existe una relación entre la potencia para bloquear la enzima y el aumento de la contractilidad.
• El curso temporal de inhibición de la enzima va paralelo al aumento de la contractilidad cardiaca.
• En diversas especies animales la sensibilidad a los digitálicos se correlaciona con su capacidad para bloquear la ATP-asa-Na+-K+-dependiente.
• Los factores que inhiben el bloqueo de la ATP-asa también inhiben el efecto inotrópico de los digitálicos.
• La hiperpotasemia disminuye la velocidad de fijación de los digitálicos al corazón y el grado de bloqueo de la enzima.
• Otros inhibidores de la enzima también aumentan la contractilidad cardiaca.
Numerosas evidencias indican que los digitálicos, al inhibir la ATP-asaNa+-K+-dependiente, aumentan la concentración de Na+, y que este aumento es el responsable del incremento de la contractilidad cardiaca.
Indicaciones terapéuticas
Los digitálicos están indicados en la insuficiencia cardiaca, siendo la que mejor responde a este fármaco la insuficiencia cardiaca congestiva, debido a la disminución de la contractilidad miocárdica.
También se utiliza en la fibrilación auricular paroxística; cuando ésta es irreversible, deben administrarse durante toda la vida para mantener la frecuencia cardiaca.
El flutter auricular tratado con digitálicos puede transformarse en fibrilación que a menudo pasa a ritmo sinusal.
En la mayoría de los casos, la taquicardia paroxística supraventricular cede al administrar digitálicos.
Hay que destacar que no hay que confundir la taquicardia paroxística supraventricular con la enfermedad producida por intoxicación digitálica que cursa con bloqueo auriculo-ventricular14.
La administración de un digitálico en la taquicardia producida por intoxicación digitálica puede acarrear consecuencias mortales.
Reacciones adversas
• Cardiacas. Los digitálicos inducen la aparición de cualquier tipo de arritmia cardiaca, que a menudo precede incluso a las manifestaciones extracardiacas.
- A nivel del nodo SA, la digoxina puede producir bradicardia e incluso parada cardiaca por bloqueo SA completo, tanto por aumentar el tono vagal como por sus acciones depresoras directas15.
- A nivel supraventricular, induce extrasístoles y taquicardias paroxísticas que pueden convertirse en flutter o fibrilación auricular.
- A nivel ventricular produce extrasístoles mono o plurifocales, bigeminismo, taquicardia e incluso fibrilación ventricular.
- A nivel del nodo AV pueden producirse distintos grados de bloqueo de la conducción que pueden acabar en bloqueo completo y disociación AV; en general, el bloqueo AV precede a la aparición de taquicardias.
- Durante la intoxicación digitálica pueden aparecer en el ECG prolongación del intervalo PR y acortamiento del QT, aplanamiento o inversión de la onda T y/o depresión del segmento RS-T (cubeta digitálica); en ausencia de otros signos en el ECG, no se considera un signo de intoxicación, sino de impregnación digitálica.
• Extracardiacas
- Gastrointestinales. Withering ya describió que la dedalera «producía vómitos y purgas de tipo violento». Las náuseas y vómitos son debidos a una irritación directa de la mucosa digestiva, y en particular a una acción estimulante de la zona quimiorreceptora del área postrema, que no está protegida por la barrera hematoencefálica.
- Centrales. Produce cefaleas, fatiga, malestar general, parestesias, estupor, vértigo, confusión, desorientación, psicosis, alucinaciones16 y convulsiones17. La desorientación y confusión mental son más frecuentes en ancianos con lesiones arterioescleróticas cerebrales y pueden preceder a la aparición de arritmias cardiacas.
- Visuales. Aparece visión borrosa, halos o escotomas, alteraciones en la percepción de los colores (discromatopsia para el amarillo y el verde) y neuritis retrobulbares.
- Endocrinas. La mayoría de los digitálicos pueden producir signos de hiperestrogenismo como ginecomastia, galactorrea o cornificaciones vaginales en mujeres posmenopáusicas, lo que puede conducir a un falso diagnóstico de carcinoma.
Bibliografía
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