La HRT se puede administrar de dos formas: estrógeno solo, como terapia, o una combinación de estrógeno y progestina. Desde que se usó por primera vez hasta 1975 la forma de uso era el estrógeno sin progesterona. A partir de ese año se administró con progestina, que es un progestágeno sintético que simula a la progesterona. Se añade en la terapia estrogénica para proteger al endometrio de una hiperplasia, ya que el estrógeno tiene una actividad celular proliferativa en este tejido. La utilización del progestágeno fue a partir de la demostración de un estudio que citaba que, en ausencia de progesterona, los pacientes se encontraban en mayor riesgo de cáncer endometrial mientras estaban en tratamiento estrogénico. El uso de progestina combinada con estrógenos fue seguido por la asociación Iniciativa de la Salud de las Mujeres (WHI).
¿Cómo se demuestra?
Después de numerosos estudios en mujeres de todo el mundo se pone en duda el uso de hormonas como terapia en mujeres posmenopáusicas, en especial el uso de la combinación de estrógeno junto con progestina, ya que la adición del progestágeno parece aumentar el riesgo del cáncer de mama más allá del riesgo que produce el ingerir estrógeno en forma aislada. Por este motivo están en investigación tratamientos para el cáncer de mama que deriven del uso de estas hormonas.
Existen artículos que no dan importancia o señalan que no hay suficientes ensayos para demostrar que los progestágenos sean causantes del cáncer de mama, atribuyéndolo a que solo se ha utilizado un tipo de progestina para hacer las pruebas. Otros estudios de investigación nos muestran lo contrario y defienden su postura frente a la causa de los carcinomas mamarios.
Se sabe, mediante numerosas investigaciones, que consumir estrógenos como terapia de reemplazo hormonal aumenta el riesgo de sufrir cáncer de mama y de una proliferación del tejido endometrial. Al utilizar progestágenos como protección para este aumento de tejido en el útero, se observo en estudios como Iniciativa de la Salud de las Mujeres (WHI) o Un millón de mujeres, entre muchos otros, un alto riesgo de cáncer de mama por el uso actual de terapia de estrógeno de forma aislada y también para el uso de la terapia combinada de estrógeno y progestina, aunque el riesgo era más alto para el uso de estrógeno y progestina. El estudio de WHI se discontinuó cuando se determinó que los riesgos para la salud de los pacientes excedían los beneficios a lo largo de un seguimiento promedio de 5,2 años. Uno de los efectos adversos de salud era el desarrollo de cáncer mamario invasivo en mujeres bajo HRT combinada, aunque este seguimiento solo era con mujeres con presencia de útero. Si la paciente había sufrido una histerectomía no utilizaba progestina en la HRT, ya que, como se ha citado antes, la progestina se utilizaba como protector frente a la hiperplasia endometrial.
Otros estudios mostraron que el riesgo relativo de cáncer de mama aumenta en 0,01 con cada año de uso de estrógeno (solo) y en 0,08 con cada año de uso de progestina y estrógeno.
La discusión de este tema sobre la causa o no del cáncer de mama nos da a conocer la difícil tarea de encontrar y usar correctamente hormonas como terapia de reemplazo. Los progestágenos se utilizaban desde hacia años, sin embargo la seguridad de estos se ha discutido desde que se publicaron los resultados sobre estrógenos y progestágenos de los estudios citados anteriormente. Principalmente, el ensayo que ha hecho hacer sonar la alarma ha sido el de la WHI. Aunque solo se utilizara un progestágeno sintético, las turbaciones de seguridad actualmente se han dirigido hacia los progestágenos como una clase general.
Controversia en el uso de terapias hormonales: progestágenos sínteticos (progestina), MPA
Los progestágenos son un grupo de hormonas, incluido dentro de las hormonas esteroides, en el que se encuentra la progesterona, el único progestágeno natural. Sus funciones derivan desde mantener el embarazo (son compuestos con actividad progestacional) hasta estar presentes en fases del ciclo estral y menstrual. La actividad progestacional se refiere a su acción de estimular un endometrio para dar sustento a la gestación.
Los progestágenos son hormonas que se utilizan en terapias hormonales posmenopáusicas o, por ejemplo la progesterona, para controlar el sangrado anovulatorio persistente o empleada en mujeres no embarazadas con un retraso en la menstruación, para que finalmente caiga el endometrio engrosado.
El progestágeno sintetico más utilizado en la HRT y por tanto en investigaciones y en estudios ha sido el acetato de medroxiprogesterona (MPA).
Los efectos adversos relacionados con las progestinas incluyen aumento del riesgo de cáncer de mama, complicaciones cardiovasculares, como el accidente cerebrovascular, los efectos en la función inmunitaria, y los efectos neurológicos.
¿Qué tienen que ver los receptores?
A diferencia de las mamas normales, donde las células proliferativas visiblemente carecen de receptores de hormonas esteroides, la mayor parte de los cánceres mamarios (~70%) expresaN receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PR) en el momento del diagnóstico. La mayoría de ER-positivos son también PR-positivos.
Aunque las mujeres posmenopáusicas no produzcan estrógenos y progesterona en los ovarios, sí que las producen en tejidos y en grasa o piel. Si después de la terapia de reemplazo hormonal se han creado receptores para progesterona y estrógeno en las células mamarias cancerosas, hay que suprimir el tratamiento. Pero como en el cuerpo de la mujer posmenopáusica hay también progesterona y estrógenos, como se ha señalado, hay que eliminar los receptores para que no se puedan unir y no haya una actividad proliferativa cancerosa, ya que cuando se activan producen un cambio en los genes.
Pero esto no es todo. Un estudio reciente en Buenos Aires ha demostrado que los progestágenos, precisamente el MPA, inducen la activación del receptor de estrógenos alfa (REα) iniciando la expresión de RP. Esto nos indica que los RP están asociados a los RE, por tanto, los progestágenos también activan a los receptores de estrógenos y hay el doble de peligro. Esto se demostró utilizando ratones con adenocarcinomas mamarios murinos inducidos por el progestágeno MPA. Se establecieron líneas tumorales hormono-dependientes con RE Y RP. Utilizaron para eliminar los tumores fulvestant. La utilización de este fármaco es clave, ya que el fulvestant es un antiestrógeno puro que actúa bloqueando a los receptores estrogénicos y señalizándolos para la posterior eliminación por el sistema inmune. Los cánceres estaban causados solo por la presencia del progestágeno y que un bloqueante de los REα los eliminara nos señala que los receptores RE y RP están relacionados.
¿Cómo podemos tratar el cáncer de mama hormono-dependiente?
Para tratar estos cánceres se utiliza la terapia hormonal, que no hay que confundirla con la terapia de reemplazo hormonal. La terapia hormonal detiene el crecimiento de tumores sensibles a hormonas y puede bloquear la capacidad del cuerpo para crear hormonas o interfiere en la actividad hormonal.
Los cánceres de mama hormono-dependientes pueden estar causados por estrógenos o por progestágenos. En relación con los estrógenos:
– Fármacos que inhiben la producción de estógenos. Son los inhibidores de aromatasa. Bloquean esta enzima, la cual el cuerpo utiliza para crear estrógeno. Los utilizan las mujeres posmenopáusicas porque producen la cantidad de aromatasa suficiente para que los inhibidores puedan eliminarla. Las mujeres premenopausicas producen demasiada aromatasa para que el tratamiento sea efectivo. Unos ejemplos de este tipo de fármaco son: anastrazol, letrozol y exemestano.
– Fármacos que bloquean los efectos del estrógeno. Hay de varios tipos pero principalmente se destacan dos:
Moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM)
El tamoxifeno, por ejemplo, bloquea los efectos del estrógeno en las células cancerosas mamarias, pero también mejora la densidad ósea y reduce los niveles de lipoproteínas en la circulación. Tiene efecto agonista o antagonista dependiendo del tejido de los receptores. Este fármaco protege de la osteoporosis, pero por desgracia aumenta la proliferación de las células del endometrio y el riesgo de cáncer de endometrio. Es un fármaco viejo, ya que se usa desde hace mas de 30 años. También se puede utilizar el raloxifeno, que no produce un crecimiento dañino endometrial.
Otros fármacos antiestrogénicos
En esta categoría nos encontraríamos al fulvestrant, un fármaco novedoso en el cáncer de mama hormono-dependiente. Se pega en el receptor de estrógeno y lo bloquea. Este fármaco no tiene efecto agonista, pero tiene una característica muy importante: señaliza a los receptores para que sean destruidos posteriormente. Se utiliza en cánceres causados por estrógenos cuando el tanoxifeno no funciona, pero como se ha demostrado en el estudio realizado en Buenos Aires, también puede ser utilizado para cánceres causados por progestina.
En cánceres provocados por progestágenos se utiliza un tratamiento con antiprogestágenos como mifepristona, onapristona o lonaprisan, o también oligonucleótidos antisentido para el RP que inducen regresión tumoral.
En conclusión, hay que tener en cuenta cuál es la causa del cáncer y qué fármaco vamos a elegir para valorar beneficio-riesgo. Como la mayoría de cánceres causados por estrógenos también lo son por progestágenos, si damos un bloqueante de RE también hay que dar un bloqueante de RP porque la progesterona sigue actuando.
Si solamente doy un bloqueante RP los progestágenos y los estrógenos actúan en el RE. Si quito los estrógenos los progestágenos actúan en los RE y en los RP y si quito solo progestágenos los estrógenos actúan en el RE.
Lo mejor es dar una combinación y seguir el tratamiento muy de cerca.
Bibliografía
1. Frank Z Stanczyk, Janet P Hapgood, Sharon Winer, Daniel R Mishell Jr. Los progestágenos en la terapia hormonal en la postmenopausia: diferencia en sus propiedades farmacológicas, acciones intracelulares y efectos clínicos. Revista del Climaterio 2013; 16(93): 81-126.
2. Carol A Lange, Douglas Yee. Progesterona y cáncer de mama. Revista del climaterio 2009; 12(71): 153-65.
3. Luz Alba Silvera Arenas, Clara Cáez, Patricia Camargo, Yanire Castro, Andrea Moreno,Carlos Rodríguez, Diana Villalba, Marcos Rosillo, Raúl García. Análisis de los factores inmunohistopatológicos (receptores hormonales, estrógenos, progesterona y ERB-2) asociados al pronóstico del cáncer de mama en la población de Barranquilla (2004- 2005). Salud Uninorte. 2007; 23 (2): 150-161.
4. Sebastián Giulianelli, José p. Vaqué, Victoria Wargon, Rocío Soldati, Silvia I. Vanzulli, Rubén Martins, Eduardo Zeitlin, Luisa Helguero, Caroline Lamb, Alfredo A. Molinolo, J. Silvio Gutkind, Claudia Lanari. El receptor de estrógenos alfa como mediador del efecto proliferativo de progestágenos en cáncer de mama MEDICINA (Buenos Aires) 2012; 72: 315-320.
5. V.P. Jyotsna. Postmenopausal hormonal teraphy: current status. Indian J Endocrinol Metab. 2013; 17: 45-49.
6. Cecilia Williams, Chin-Yo Lin. Oestrogens receptors in breast cancer: basic mechanisms and clinical implications. Encancermedicinalscience. 2013; 7: 370.
7. Terapia hormonal para el cancer de seno. Instituto nacional del cáncer. 2012 m.cancer.gov/es