Múltiples universos por explorar

La naturaleza de la innovación, sujeta en gran medida a protección de la propiedad intelectual, conlleva un alto grado de confidencialidad hasta el momento de la publicación de patentes o el lanzamiento de los productos al mercado. Por tanto, es imposible pretender hacer una revisión exhaustiva de las innovaciones galénicas; no obstante, sí es posible realizar una estimación del volumen de la innovación galénica, hacer una reflexión sobre las fuentes de dicha innovación, las principales tendencias del estado actual de la ciencia aplicada a la administración de medicamentos, y mencionar unos pocos ejemplos de innovación galénica.
En primer lugar, según el informe 2013 de la World Intellectual Property Organization (WIPO), se puede estimar que el volumen anual de patentes farmacéuticas ronda las 70.000 en todo el mundo, y eso sin contar las que se contabilizan en biotecnología, química orgánica, polímeros, tratamiento de superficies, recubrimiento, nanotecnología, maquinarias y otras, muchas de las cuales son de aplicación directa al mundo farmacéutico (se puede estimar que más de 100.000 patentes al año innovan en el sector).
Las patentes del sector farmacéutico oscilan entre el 5% y el 10% del total de patentes a escala global, y por otro lado, la tercera parte de las 50 firmas que más patentes aplican son activas en el sector farmacéutico. Por segundo año consecutivo, en 2012 Novartis AG fue la firma con más aplicaciones de patente (176), seguida de Boehringer Ingelheim (160) y, justo después, con 138 aplicaciones, la firma cosmética L'Oréal (tablas 1 a 3).

En un buen número de ocasiones las innovaciones galénicas están relacionadas con la necesidad de resolver los retos que plantean las características inadecuadas de los principios activos, como por ejemplo la escasa solubilidad, inestabilidad del activo en distintos medios, como la propia formulación, o bien frente al pH del tracto gastrointestinal, o la necesidad de conseguir una duración de acción compatible con un tratamiento adecuado para el paciente, que es crucial en algunos casos, como por ejemplo en tratamientos de larga duración o en pacientes con dificultades (de deglución, o memoria deteriorada, pacientes con problemas psíquicos, pediatría, etc.).
En otras ocasiones la innovación es fuente de extensiones de línea que permiten un mejor ciclo de vida a los fármacos ya previamente comercializados, ofreciendo nuevas prestaciones.

Tendencias actuales
Veamos algunas de las tendencias actuales en el mundo de la formulación, surgidas en ocasiones de formas existentes en el ámbito del laboratorio pero no implementadas industrialmente con anterioridad, o implementadas pero con aportación de algún factor de mejora, incluso aquellas que son usadas desde hace mucho tiempo en otros sectores, pero se aplican al sector farmacéutico en un momento dado.
Encontramos muchos ejemplos en la resolución de un problema clásico como la mejora de biodisponibilidad oral de productos de solubilidad muy baja.
Las estrategias para resolver la baja solubilidad en medio acuoso se podrían clasificar en tecnologías que modifican las interacciones soluto-soluto en el estado sólido, las que aumentan la interacción del soluto-solvente en solución, y las que incrementan la disolución mediante el aumento del área superficial, o bien una combinación de estas estrategias.
Entre las tecnologías que aumentan la solubilidad o la velocidad de disolución, se cuentan, además de la formación de sales, el uso de las moléculas en forma amorfa, la reducción del tamaño de partícula (a escala micrométrica o nanométrica) con el consecuente aumento exponencial de superficie, y por tanto de los fenómenos de superficie como la disolución, la modificación de las condiciones de solubilización (uso de cosolventes, surfactantes, ciclodextrinas, etc.), el empleo de dispersiones sólidas o la utilización de formulaciones lipídicas.
Muchas formulaciones lipídicas y dispersiones sólidas, por ejemplo, contienen el activo en forma no cristalina (amorfo, dispersión molecular) y, por tanto, evitan la necesidad de vencer la energía de cristalización para su disolución, a la vez que pueden favorecer la solubilización o estabilización de la supersaturación mediante el uso de surfactantes, lípidos o polímeros.
Las formulaciones lipídicas mimetizan el efecto posprandial de los alimentos, basado en que la ingestión de lípidos incrementa el estado de solubilización de los fármacos en el tracto gastrointestinal creando un microclima lipídico con un gradiente de concentración favorable al transporte hacia los lugares de absorción en dicho tracto.
Actualmente existe un enorme arsenal de excipientes lipídicos que permiten numerosas formulaciones basadas en ellos, como emulsiones, microemulsiones, micelas, liposomas, niosomas y varios sistemas autoemulsionables.
Dadas las ventajas de dichas formulaciones, durante las últimas décadas se ha investigado mucho para conseguir administrar formulaciones lipídicas transformándolas en formas sólidas, por su conveniencia en la administración y la producción, e incluso por sus ventajas en cuanto a estabilización de los sistemas coloidales (figura 1).
En la figura 2 se resumen los principales tipos de formulaciones lipídicas sólidas destinadas a uso oral para mejorar la solubilidad de activos farmacéuticos.
Cada una de las citadas estrategias incluye un sinfín de posibilidades en cuanto a nuevas formulaciones y sistemas de producción, como oportunidades abiertas a la innovación y a la mejora. Los liposomas, por ejemplo, son una clase de forma farmacéutica en sí misma, así como muchos otros ejemplos.
Además del clásico problema de la solubilidad, otras necesidades y otras fuentes generan innovación en el mundo de los sistemas de liberación.
Ejemplos de ello serían la aplicación de tecnología proveniente de otros sectores, retos de barreras fisiológicas, la necesidad creciente de vehiculizar macromoléculas, péptidos, etc., la aplicación creciente de ingeniería de partículas, retos de target delivery, tecnologías asociadas a la creciente vía de administración inhalada, o aplicaciones de sustained release diversas.
La tecnología de hot-melt extrusion, mediante la cual se preparan, por ejemplo, dispersiones sólidas de amorfo, utiliza la tecnología que se desarrolló en el mundo de la extrusión de plásticos décadas antes de su aplicación farmacéutica. Otro ejemplo clásico es la micronización, usada mucho antes en el sector de pinturas o alimentación.
Veamos un ejemplo de innovación orientada a resolver el problema de salvar barreras fisiológicas, como sería el caso de la piel, orientada a defender la entrada de agentes externos a nuestro organismo, y en la que la absorción a través del estrato córneo y epidermis puede representar un verdadero reto en algunos casos en que el principio activo no tiene las características adecuadas para una formulación estándar. El ejemplo en este caso serían las microagujas (microneedles). A pesar de que el concepto de microagujas existe desde hace décadas, el mayor avance se ha dado a partir del momento en que han estado disponibles nuevas tecnologías de fabricación de microdispositivos, permitiendo su preparación como: a) sistema indoloro para pretratamiento de la piel incrementando su permeabilidad; b) microagujas recubiertas de activo para su disolución en la piel; c) microagujas de polímero con activo encapsulado para su completa disolución, y d) microagujas huecas para infusión de activos (figura 3). Los últimos avances en este campo incluyen incorporación de microbombas, microreservorios y sensores electrónicos inteligentes.
Otro ejemplo de innovación, en este caso relativo a dispositivos de administración nasal, con sus ventajas inherentes para evitar efecto de primer paso, o vía adecuada para péptidos, vacunas o productos biológicos, sin necesidad de inyección, tiene relación con un diseño directamente vinculado con la fisiología nasal. La tecnología bidireccional impulsada por la propia respiración del paciente se basa en un dispositivo con una cánula bucal soldada a una nasal. Cuando el paciente inserta uno de los extremos, éste abre el canal nasal; una vez ubicado el otro extremo en la boca, la exhalación por la boca produce una presión positiva que eleva el paladar blando (velum) y aísla la cavidad nasal del resto del sistema respiratorio. El sistema evita simultáneamente la falta de coordinación que en sistemas tradicionales se da entre la administración y la inspiración, al tiempo que evita cualquier paso al tracto gastrointestinal (figura 4).
En gran número de ocasiones la fisiología es un recurso que se ha usado para innovar resolviendo nuevos retos, como por ejemplo la administración de forma conveniente de péptidos y macromoléculas. Así, recientemente se ha publicado gran número de artículos sobre la absorción bucal de este tipo de productos, mostrando también tendencia al respecto. La innovación en este campo se centra en sistemas de retención bucal, o en uso de nanotecnología para incrementar la absorción sin producir irritación por el uso de potenciadores de la absorción.
En algunas ocasiones la liberación de fármacos requiere una direccionalidad muy específica sobre la diana para evitar efectos secundarios severos, como ocurre con los tratamientos de quimioterapia. En dichos casos se han ensayado con éxito los llamados bacterial ghosts. Se trata de la cubierta no desnaturalizada de bacterias gramnegativas con la estructura superficial intacta, que pueden mostrar afinidad por unión a células específicas del organismo (drug targeting). Dichos bacterial ghosts actúan como vehículo para liberar intracelularmente el activo citotóxico solo en las células cancerosas y no en las células no deseadas, evitando o reduciendo los efectos secundarios indeseados. M. haemolytica o E. coli son ejemplos de microorganismos que se han utilizado con esta técnica. El proceso en general requiere una lisis inicial de los microorganismos mediante proteínas/plásmidos, seguida de centrifugado y lavado de las estructuras remanentes, y una posterior carga del activo mediante resuspensión de los bacterial ghosts liofilizados en una solución del activo y una posterior purificación.

Conclusión
En definitiva, son numerosos los ejemplos de innovación galénica, y también las fuentes de necesidad de la misma.
Quedan por mencionar muchos más campos de innovación, entre los cuales hay apasionantes ejemplos de ingeniería de partículas, en especial a escala nanométrica (nanocristales, silica porous nanoparticles, técnicas de fluidos supercríticos, spray freeze drying), y otros muchos universos por explorar.
Quisiera concluir señalando que es imposible escribir sobre el tema sin dejar de mencionar muchos aspectos, y declarando que la inmensa cantidad de posibilidades que se abren cada día en nuestro campo es en sí una misma fuente de motivación fundamental para los científicos dedicados al apasionante mundo del desarrollo de sistemas de liberación, y al desarrollo en el sentido más amplio y general.

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World Intellectual Property Organization 2013 Report.