Laquinimod: la nueva esperanza contra la esclerosis múltiple

¿Qué es la esclerosis múltiple?La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa crónica mediada por el sistema inmune que causa inflamación y desmielinización de los nervios del sistema nervioso central.1 Cuando la vaina de mielina que recubre los nervios es dañada, los impulsos nerviosos disminuyen e incluso llegan a detenerse. Este daño causado por la inflamación se debe al ataque de las células inmunitarias del propio cuerpo sobre el sistema nervioso.Se pueden apreciar dos etapas en el desarrollo de la esclerosis múltiple. La más temprana cursa con una patología inflamatoria con recaídas. Más tarde, en el estado progresivo, aparece una patología neurodegenerativa.Las causas de esta enfermedad son desconocidas, aunque hay teorías que sugieren que el ataque del sistema inmune puede deberse a un virus, a un defecto genético o a la combinación de ambos. La esclerosis múltiple afecta más a las mujeres que los hombres y se suele diagnosticar entre los 20 y los 40 años de edad.2

Laquinimod: la nueva esperanza contra la esclerosis múltiple

Tratamiento actual
Considerando que no se conocen las causas exactas de esta enfermedad, no se ha podido encontrar todavía un fármaco capaz de curarla. Sin embargo, existen terapias farmacológicas que retardan el progreso de la enfermedad. Estos tratamientos suelen estar enfocados al control de los síntomas para poder mantener una calidad de vida normal. La diana terapéutica para el diseño del tratamiento contra la esclerosis múltiple se ha fijado en el sistema inmune, ya que parece ser la causa más probable. Por eso, los fármacos utilizados en la actualidad para frenar la progresión de la enfermedad son interferones, inmunoglobulina intravenosa y metotrexato, utilizado en multitud de enfermedades autoinmunes. Además, se emplean el acetato de glatirámero, la mitoxantrona y el natalizumab. Para completar el tratamiento se administran esteroides, que ayudan a disminuir la gravedad de los ataques, así como medicamentos para controlar los síntomas. Estos incluyen medicamentos colinérgicos para reducir problemas urinarios, benzodiazepinas para controlar los espasmos musculares y antidepresivos.

¿Qué es laquinimod?
El laquinimod es una quinolona-3-carboxamida que actúa como inmunomodulador y tiene efecto sobre el sistema nervioso central. Ha sido desarrollado por los laboratorios Active Biotech y Teva y está siendo investigando como tratamiento oral para la esclerosis múltiple.3,4

Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del laquinimod en el tratamiento de la esclerosis múltiple aún no está completamente definido. Los estudios realizados en el laboratorio sugieren que ejerce su acción terapéutica modulando el sistema inmune para pasar de una respuesta proinflamatoria a una antiinflamatoria.5 Se ha observado que en células dendríticas tratadas con concentraciones terapéuticas de laquinimod la capacidad de inducir la proliferación de linfocitos T CD4 y la secreción de citoquinas proinflamatorias está considerablemente reducida.7
A su vez, evita que las células del sistema inmune que causan el daño en las vainas de mielina entren en el sistema nervioso central. Esto se debe a la inhibición de la producción de citoquinas, con la consiguiente reducción en la quimiotaxis de monocitos.

Estudios clínicos
Se están llevando a cabo tres ensayos clínicos con laquinimod –ALLEGRO, BRAVO y CONCERTO–, con resultados positivos en la fase III.

ALLEGRO
Este ensayo se llevó a cabo durante dos años y consistió en un estudio multinacional, aleatorio, con doble ciego y control de placebos diseñado para evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerancia del laquinimod en pacientes con esclerosis múltiple. Participaron 1.106 pacientes con esclerosis múltiple en 139 centros de 24 países. A los pacientes se les administraba aleatoriamente una dosis diaria de 0,6 mg de laquinimod vía oral o un placebo. El principal parámetro medido fue el número de recaídas, habiendo medido también el avance de la discapacidad y cambios en las resonancias magnéticas de lesiones activas.
En este ensayo clínico, el laquinimod ha mostrado una reducción del 23% en las recaídas anuales (p= 0,0024) así como un 36% de reducción en el riesgo de evolución de la enfermedad de acuerdo con la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS). El tratamiento con laquinimod también se ha asociado con una reducción en la pérdida de tejido cerebral, habiéndose observado un 33% de reducción en el avance de la atrofia cerebral.7
Un 80% de los pacientes tratados con laquinimod y un 77% de los tratados con placebo completaron los dos años de ensayo clínico. Estos pacientes tuvieron la oportunidad de continuar a una fase extendida en la que se les sigue tratando con 0,6 mg diarios de laquinimod vía oral.3
Los resultados de este estudio sugieren que el laquinimod reduce el daño tisular en la esclerosis múltiple. Se utilizaron técnicas de resonancia magnética que detectan los aspectos más destructivos de la enfermedad para continuar con la investigación de los posibles efectos del laquinimod en la inflamación y en la neurodegeneración.6

BRAVO
BRAVO fue un estudio de dos años, multinacional, multicentro, aleatorio, con doble ciego, grupos paralelos y placebo controlado diseñado para comparar la seguridad, eficacia y tolerancia de una dosis oral de 0,6 mg de laquinimod diaria sobre un placebo. También se pretendía obtener una comparación descriptiva de los riesgos y beneficios de laquinimod contra un interferón beta-1a.
El principal parámetro de interés era la evaluación de la eficacia de una dosis oral diaria de 0,6 mg de laquinimod basada en el índice de recaídas. Otros resultados medidos fueron el impacto en la acumulación de la discapacidad y la atrofia cerebral.
En el estudio BRAVO participaron un total de 1.331 pacientes de 153 centros en todo el mundo, incluyendo Estados Unidos, Europa, Rusia, Israel y Sudáfrica. Los resultados de este ensayo clínico no fueron satisfactorios, ya que no se consiguió reducir el índice anual de recaídas.3

CONCERTO
Este estudio en fase III está evaluando el efecto de la administración de dos dosis distintas de laquinimod (0,6 mg y 1,2 mg) en aproximadamente 1.800 pacientes durante 24 meses. El objetivo de este ensayo clínico es el de medir la progresión de la discapacidad de acuerdo con la EDSS.3

Ventajas del laquinimod
Efectos secundarios
La frecuencia de eventos adversos en los tres ensayos clínicos descritos anteriormente, incluyendo infecciones, no tuvo diferencias significativas entre el grupo de pacientes recibiendo el tratamiento con laquinimod y el grupo de pacientes con placebo. Las reacciones adversas que más se repitieron fueron cefaleas, nasofaringitis y dolor de espalda. Sí que se observó un ligero aumento de las transaminasas en los pacientes tratados con laquinimod, pero este incremento era pasajero, asintomático y reversible. No se notificó ninguna muerte entre los pacientes tratados con laquinimod.3

Efectos sobre el sistema inmune
Se conoce poco a cerca del efecto del laquinimod en la población de células mononucleares de sangre periférica en humanos. En los estudios realizados no se observaron cambios significativos en la proporción relativa de linfocitos T, linfocitos B, monocitos y macrófagos, células natural killer y células dendríticas en pacientes tratados con laquinimod. Tampoco se observaron cambios en la respuesta a antígenos tetánicos ni en la influencia de las citoquinas inflamatorias en esta respuesta.8
En conclusión, el laquinomod es un medicamento que, pese a seguir en fase de investigación, supone una gran esperanza para los pacientes con esclerosis múltiple, ya que su doble efecto, actuando contra la inflamación y frenando la degeneración del tejido nervioso, lo hacen el tratamiento ideal para esta enfermedad.

Bibliografía

1. He D, Han K, Gao X, Dong S, Chu L, Feng Z, Wu S. Laquinimod for multiple sclerorsis. Cochrane Database Syst. Rev. 2013 CD010475. doi: 10.1002/14651858.CD010475.pub2.
2. Medline Plus. Esclerosis Múltiple: MedlinePlus Enciclopedia Médica.2011. Web. 10 Oct. 2013. .
3. Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New Data Presented at 29th ECTRIMS Congress Reinforce the Clinical Profile of Investigational Laquinimod on Disease Progression and Inflammation in Relapsing-remitting Multiple Sclerosis. European Pharmaceutical Review. 2013. Web. 10 Oct. 2013. .
4. Boĭko AN, Gusev EI. Laquinimod is an oral drug with a marked neuroprotective effect for pathogenetic treatment of multiple sclerosis. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2013;113, 93-99.
5. European MS Platform Mechanism of Action of Laquinimod.. Web. 10 Oct. 2013. .
6. Filippi M, Rocca MA, Pagani E, De Stefano N, Jeffery D, Kappos L, Montalban X, Boyko AN, Comi G; on behalf of the ALLEGRO Study Group., Placebo-controlled trial of oral laquinimod in multiple sclerosis: MRI evidence of an effect on brain tissue damage. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2013 doi: 10.1136/jnnp-2013-306132.
7. Jolivel V, Luessi F, Masri J, Kraus SH, Hubo M, Poisa-Beiro L, Klebow S, Paterka M, Yogev N, Tumani H, Furlan R, Siffrin V, Jonuleit H, Zipp F, Waisman A. Modulation of dendritic cell properties by laquinimod as a mechanism for modulating multiple sclerosis. Brain 2013; 136, 1048-1066.
8. Lund BT, Kelland EE, Hayardeny L, Barilan O, Gilmore W, Weiner LP. Assessment of changes in immune measures of multiple sclerosis patients treated with laquinimod. J. Neuroimmunol. ; 263, 108-115.