La metoclopramida es un fármaco que inicia su importante carrera el año 1953, y es patentado el 6 de abril de 1982. La molécula la obtiene Michel Thominet a partir de las ortopramidas; deriva del núcleo de la procaína y es muy próxima a la procainamida y a la cloroprocaína, pero tiene acciones farmacodinámicas diferentes.
En 1957, el profesor L. Justin Besançon descubrió las propiedades antieméticas de la metoclopramida. Besançon encontró que un derivado de la procainamida (la 2-metoxiprocainamida) que se estaba estudiando como antiarrítmico mostraba además propiedades antieméticas. De los numerosos derivados que se prepararon surge la metoclopramida, potente antiemético, y más tarde la cleboprida, desarrollada por investigadores del laboratorio español Almirall. Los investigadores Laville, Josett Margarit, Malmejac y Paul Lechat, mediante sus estudios y tesis, completaron las características farmacodinámicas de la metoclopramida.
En 1960 fue cuando se inició la experimentación clínica de la molécula en la Clínica Cochin Maurice Grivaux de Francia.
Afán investigador
La metoclopramida ha despertado la curiosidad de muchos investigadores, ya que nos sorprende con acciones totalmente opuestas. Puede provocar tanto hiperkinesia como relajación; es decir, comparte un efecto parasimpaticolítico y otro morfínico.
La acción que está mejor establecida es la antiemética. El área de acción se encuentra en el suelo del cuarto ventrículo en la zona quimiosensible, en la trigger zone, que es una zona quimiorreceptora cuya activación inducida por sustancias de naturaleza química muy diversa provoca vómito. El área postrema carece de barrera hematoencefálica, por lo que sus estructuras nerviosas son fácilmente accesibles a muchos compuestos químicos que no difundirían a través de barreras lipídicas.
Las observaciones clínicas iniciadas el año 1972, respaldadas por la observación de un número de casos suficientemente expresivos, vienen a situarnos en medio de la cuestión planteada por Freedman y Giarman. En 1956 estos investigadores emitían la hipótesis de que hay un paralelismo entre la acción antiapomorfina y acción depresiva central. Afirmaban que la zona quimiosensible sobre la cual actúa la apomorfina está muy próxima y tal vez ligada a las áreas que controlan las funciones vasomotrices, respiratorias posturales y aquellas áreas que regulan las funciones extrapiramidales. Dicha hipótesis fue confirmada el 1957 por Curvaiser y Delay.
Por otra parte, en 1964, Pierre y Cahn lanzan una idea que no se corresponde con la de otros investigadores: señalan que la metoclopramida no tiene actividad antiapomorfínica.
Laville, investigador que ha hecho importantes aportaciones en farmacología y estudios sobre metoclopramida, se lanza a un nuevo trabajo experimental y dice que si la hipótesis de Freedman y Giarman es cierta; que si la metoclopramida posee tan potente acción antiapomorfina, le correspondería tener también actividad neuroléptica. Dicho estudio lo realiza explicando los test de la tige tournante, el test de la Traction en el ratón y el test de la catalepsia en la rata.
Laville demuestra que es cierto que la metoclopramida tiene efecto antiapomorfínico, pero que es incorrecto el paralelismo sospechado por Freedman y Giarman porque no tiene acción neuroléptica. Hay, sin embargo, estudios posteriores que están en desacuerdo con Laville y defienden la hipótesis de Freedman y Giarman.
Durante estos últimos años, en la academia americana de pediatría se han realizado estudios donde se acepta que las madres que experimentan una falta completa o casi completa de la lactancia se pueden tomar una dosis de hasta 10 mg de metoclopramida tres veces al día, que suponen una ingestión de 1 a 45 mg/kg/día para el lactante, dosis mucho menores que las que se utilizan terapéuticamente. Este fármaco no está indicado para este caso, sin embargo, es muy efectivo. El problema son los efectos secundarios que puede sufrir la mujer, como por ejemplo acatisia.
Es un fármaco que es transferido a la leche, pero de momento las investigaciones no han señalado efectos secundarios en los lactantes cuyas madres utilizan este fármaco, ya que parece no modificar la composición de la leche materna de manera significativa. La metoclopramida colabora en el espesamiento de la leche y ayuda a reducir los síntomas del reflujo gastroesofágico en niños menores de dos años, aunque siempre se tienen que tener en cuenta los efectos secundarios.
El mayor inconveniente durante la utilización de la metoclopramida es el riesgo de trastornos extrapiramidales (síntomas parkinsonianos), sobre todo en los niños y adultos jóvenes, y posiblemente también en ancianos, en los que los efectos pueden ser mal diagnosticados como enfermedad de Parkinson. Por otra parte, la metoclopramida estimula el vaciamiento gástrico, lo que ocasionará un aumento en la biodisponibilidad de los medicamentos que estuviera tomando el paciente y que se absorban a nivel intestinal. El resultado de estos dos efectos (posible antagonismo que provoca el agravamiento de la enfermedad de Parkinson o potenciación que provoca un incremento de la biodisponibilidad) hace que la metoclopramida no esté indicada para tratar lo vómitos en la enfermedad de Parkinson. Se hace referencia también en uno de los estudios ya citados de Tarsy.
Metoclopramida «versus» domperidona
Como alternativa a la metoclopramida se indica la domperidona, antagonista dopaminérgico.
La domperidona actúa únicamente bloqueando los receptores dopaminérgicos tipo D2, tanto a nivel periférico como central. Sin embargo, debido a que no atraviesa apenas la barrera hematoencefálica, sus efectos centrales se limitan a zonas que carezcan de esta membrana, como el área postrema, donde se encuentra la zona gatillo quimiorreceptora. Ejerce, por lo tanto, unos efectos antieméticos potentes al evitar la aparición de impulsos emetógenos aferentes, y al estimular el peristaltismo intestinal. Sin embargo, los efectos procinéticos son poco intensos, comparados con los de la metoclopramida, ya que sólo actúa como agonista dopaminérgico, sin producir estimulación de receptores 5-HT4.
Si hacemos un estudio comparativo entre la metoclopramida y la domperidona, observamos que ambos bloquean a los receptores dopaminérgicos. La metoclopramida actúa a nivel central (atraviesa la barrera hematoencefálica) y a nivel periférico; en cambio, la domperidona antagoniza a los receptores dopaminérgicos a nivel periférico (sin atravesar la barrera hematoencefálica). Al bloquear los receptores D2 aumentan el tono del esfínter esofágico inferior, relajan el esfínter pilórico, aumentan el peristaltismo, recuden el tono muscular basal del duodeno, facilitan el vaciado gástrico, tienen actividad antiemética, etc.
La metoclopramida se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No hay ningún riesgo confirmado, ni en animales ni en el ser humano, que sugiera efectos teratogénicos o tóxicos cuando se utiliza durante el embarazo. En cambio. la domperidona se clasifica dentro de la categoría C, que indica que estudios realizados en animales han revelado efectos adversos en el feto y no existen estudios controlados en mujeres; sólo debe usarse si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.
Se conoce que aproximadamente un 30-35% de los cánceres de mama humanos son prolactina-dependientes, un factor a tener en cuenta si se contempla la administración de domperidona o de metoclopramida a pacientes con historia de cáncer de mama, ya que son fármacos que pueden causar hiperprolactinemia. Es una reacción adversa relativamente frecuente, pudiendo cursar con galactorrea, amenorrea reversible, mastalgia y ginecomastia.
Los efectos secundarios de la metoclopramida suelen ser fatiga, somnolencia y sedación; con menos frecuencia también suele aparecer insomnio, confusión, depresión, cefaleas y convulsiones. En el 0,2% de los casos aparecen efectos extrapiramidales, que son: acatisia, muecas faciales, tortícolis, crisis de giros u oculares, o torismo. Los adolescentes y los adultos jóvenes son más propensos a estas reacciones que suelen ser dosis-dependientes. Los síntomas extrapiramidales se producen en las 24 a 48 horas siguientes al tratamiento y desaparecen 24 horas después de la discontinuación del mismo.
Los efectos adversos de la domperidona a nivel central son mínimos, ya que atraviesa escasamente la barrera hematoencefálica. Únicamente se han mostrado en lactantes y niños y de forma excepcional en adultos.
También se han señalado distonías producidas por metoclopramida o por domperidona, especialmente en jóvenes y a dosis superiores a 30 mg. Otra reacción adversa que pueden producir ambos fármacos es parkinsonismo y discinesia tardía, sobre todo en tratamientos crónicos; normalmente suele aparecer en mujeres ancianas.
Con este estudio comparativo entre metoclopramida y domperidona observamos que tanto uno como otro tienen ventajas e inconvenientes. El inconveniente para el uso de metoclopramida es que al atravesar la barrera hematoencefálica produce muchas más reacciones adversas a nivel central que domperidona, ya que ésta atraviesa la barrera mínimamente. En cambio, domperidona tiene como desventaja su utilización para el tratamiento de los vómitos del embarazo, ya que está clasificada en la categoría C, mientras que metoclopramida lo está en la categoría B. Para vómitos en niños es mejor utilizar domperidona que metoclopramida, porque ésta última al atravesar la barrera hematoencefálica puede producir efectos adversos mucho más graves.
Bibliografía
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