Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en Europa. Este dato tan alarmante conlleva que los fármacos que ayuden a tratarla o prevenirla sean de vital importancia. Algunos de ellos son los anticoagulantes, los cuales al evitar que se formen trombos por coágulos ayudan a prevenir enfermedades tan dispares como gangrenas en extremidades o infartos de miocardio.
Aunque la coagulación de la sangre parece un fenómeno fisiológico muy simple y que éste fue conocido desde la antigua Grecia, ya que Hipócrates, Platón y Aristóteles la mencionaron, no se sabía bien el motivo por el que se producía. Los filósofos y médicos de la Antigüedad consideraban que ocurría debido al contacto de la sangre con el aire frío del exterior.
A mediados del siglo XVIII se concluye que la coagulación es un fenómeno natural que se da cuando se produce una lesión que daña los vasos sanguíneos. El médico y cirujano francés Jean-Louis Petit concluyó que las hemorragias tras una amputación se detenían al formarse un coágulo de sangre.
Pero no fue hasta el siglo XIX cuando la coagulación pasó a ser un elemento importante en el desarrollo de enfermedades como la enfermedad tromboembólica o con los casos de trombos y embolias observados en distintos pacientes y en las autopsias. En ese siglo se empieza a relacionar el concepto de coagulación a distintas enfermedades cardiovasculares y complicaciones mortales. Finalmente, en 1854 Virchow describe que el balance entre los distintos aspectos de la coagulación es lo que mantiene el equilibrio entre las hemorragias y la formación de trombos. Así aparecen distintos elementos que marcan el control de la coagulación, que son flujo sanguíneo, coagulación per se y el endotelio vascular. El equilibrio se conseguiría mediante un correcto balance entre esos tres elementos, y cualquier alteración en alguno de ellos va a provocar un fenómeno fisiopatológico para conseguir mantener ese estado «normal» o también puede llegar a darse una enfermedad cardiovascular por culpa de esa alteración. En 1905 Paul Morawitz fue el primero que afirmó que existían dos fases en la coagulación, la generación de trombina y la coagulación del fibrinógeno.1
Ya en la década de 1960 llega la conocida como «etapa de oro» del estudio de la coagulación. En ella se describe la denominada «cascada de la coagulación», que se basa en la acción secuencial de enzimas proteolíticas que permite un efecto controlado y a su vez amplificado de la coagulación. Aunque este es el modelo vigente hoy en día, siguen habiendo diversas enfermedades que no pueden ser explicadas por ese sistema.2
Conociendo ya como se describió el mecanismo de la coagulación sanguínea, se podría suponer que el descubrimiento de los anticoagulantes surgió cuando se elucidó su mecanismo de acción, es decir, a mediados del siglo XX. Esto no es así, ya que el primer anticoagulante conocido fue la heparina, descubierta a principios del siglo pasado.
Heparina
La heparina es un anticoagulante de naturaleza polisacárida que se encuentra en las células del hígado, pulmones y mastocitos. Es un cofactor de la antitrombina III y consigue así inhibir la trombina (factor IIa) y el factor X de la coagulación; además inhibe otros factores como el IX, XI, y XII.
La heparina es uno de los fármacos más antiguos todavía en uso clínico generalizado, ya que fue descubierta en 1918 por Jay McLean, un estudiante de medicina en la universidad de Baltimore, aunque fue su profesor Henry Howell el que la estudió y la describió. El nombre lo recibió porque se encontró en un principio en el hígado del perro (hepatos, «hígado» en griego).
Debido a su naturaleza tóxica, durante las dos décadas siguientes a su descubrimiento diversos científicos como Charles Best (1929), Schmitz y Fisher (1933) y Jorpes (1935) buscaron purificar y caracterizar la heparina. Finalmente se descubrió una sal de heparina que permitía su administración parenteral sin excesivas reacciones adversas. Gordon Murray en 1937 fue el primero en realizar ensayos clínicos y Jorpes animó al cirujano Crafoord (1939) a emplearla en humanos. En 1939 también Brinkhous descubrió que la heparina era un cofactor de una enzima en el plasma, el cual posteriormente fue conocido como antitrombina III.
En 1959, Sevitt y Gallager usaron heparina para la profilaxis de coágulos en pacientes que habían sido operados de la cadera y ya en la década de 1960 Sharnoff comienza a aplicar la inyección dos horas antes de una operación.
Aún así la heparina seguía teniendo muchos riesgos debido a que habitualmente producía hemorragias, lo que reducía su balance efectividad/riesgo. Es por ello que el descubrimiento de las Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) en sustitución de la Heparina No Fraccionada (HBF) marcó un hito, ya que las HBPM poseía la actividad antitrombótica de la heparina, pero reduciendo significativamente la acción anticoagulante (evitando así las hemorragias). Esto se producía debido a que las heparinas fraccionadas seguían facilitando la inhibición por la antitrombina III del factor X, pero no la unión con la trombina (figura 1).
A mediados de 1980 se realizó el primer lanzamiento comercial de una HBPM, la nadroparina. En 1981se sintetizó el pentasacárido que hasta hoy es la Heparina de Bajo Peso Molecular más pequeña que aún posee actividad anti-Xa. En 1987 se lanzó la que será el estándar del grupo de HBPM por su abundante bibliografía, la enoxaparina. Posteriormente han aparecido nuevas HBPM, como, por ejemplo, la bemiparina o la tinzaparina. A partir de 1990 se empezaron a emplear habitualmente en Europa y a partir de 1995 en Estados Unidos.3
A pesar de las mútiples ventajas que han traído las HBPM's respecto a la HNF, entre ellas que ya no es necesaria la monitorización del paciente puesto que la dosis se puede ajustar basándose en el peso del paciente, seguía existiendo el problema de su administración vía parenteral. Que aunque es una vía directa y muy útil, sufre la desventaja de que a los pacientes les resulta molesta e incluso dolorosa. Además, las heparinas presentan la clara desventaja de que la usada para la clínica se obtiene de la mucosa intestinal porcina y de los pulmones de la vaca, y aún no se ha encontrado un modo de sintetizar heparina en grandes cantidades.
Los inhibidores de la vitamina K (dicumarínicos) son muy eficaces y son de administración oral, presentan aún muchos efectos adversos (hemorragias, etc.).
Es por ello que se han seguido buscando inhibidores de los factores de la coagulación II (protrombina) y X, que actuaran directamente sobre ellos sin necesidad de otras enzimas como la antitrombina. Además, se ha querido encontrar fármacos que se pudieran sintetizar a escala industrial, sin necesidad de extraerlos de fuentes naturales. Por todo ello se crearon los Inhibidores Directos de los Factores II y X (figura 2). Los anticoagulantes dabigatran etexilato, rivaroxaban y apixaban son los inhibidores directos más avanzados en su investigación.
Estos nuevos fármacos poseen una biodisponibilidad más estable, ya que son de administración oral, no se necesita ajustar la dosis y poseen una farmacocinética mucho más predecible, con lo que no necesitan monitorización. Todo ello los hace idóneos en tratamientos de larga duración, por encima de incluso los fármacos dicumarínicos. Aún así las heparinas siguen siendo muy utilizadas en clínica y siguen ayudando a salvar muchas vidas en postoperatorios.
Referencias
1. Izaguirre-Ávila R. A un siglo de la teoría clásica de la coagulación sanguínea. Archivos de cardiología de México. 2005 Jul/Sep;75(3) (http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1405-99402005000700016).
2. Duarte M. Coagulación: Sistema biológico completo. Revista Colombiana de Filosofía de la Ciencia. 2007;16-17(8):83-96. (http://redalyc.uaemex.mx/pdf/414/41401707.pdf)
3. Lozano FS, Arcelus JI, Monreal M.Nuevos anticoagulants orales. Angiología. 2010;62 (1):26-32. (http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/pdf/294/294v62n01a13150910pdf001.pdf)