Resumen
El objetivo de este artículo es realizar una breve historia acerca de los glucocorticoides, desde Thomas Addison, que constató la importancia de las glándulas suprarrenales, pasando por Edward Kendall, que fue el primero en sintetizar el compuesto E o cortisona, hasta llegar a Meyer Hermann con los conceptos actuales sobre el ciclo circadiano.
Los glucocorticoides son fármacos antiinflamatorios, antialérgicos e inmunosupresores derivados del cortisol o hidrocortisona, hormona producida por la corteza adrenal. Los glucocorticoides pueden ser de vida media corta, mediana y prolongada, de acuerdo con su vida media plasmática.
La prednisona es un fármaco corticosteroide sintético que se toma habitualmente por vía oral, pero puede ser administrado por vía intramuscular y es usado para un gran número de afecciones. La prednisona es un profármaco que es convertido por el hígado en prednisolona, la cual es la forma esteroide activa. Como inmunosupresor, actúa prácticamente en todo el sistema inmunitario, por lo tanto puede ser usada tanto en enfermedades autoinmunitarias como en inflamatorias1. También es usada para prevenir y tratar el rechazo de órganos en trasplantes.
La historia sobre la prednisonanos se remonta al siglo XIX, a la época victoriana de Gran Bretaña. Thomas Addison2, médico, realiza el 15 de marzo de 1849 un descubrimiento excepcional en la South London Medical Society, al describir la sintomatología común de algunos pacientes y desconocer el origen: anemia, fatiga, problemas digestivos e hiperpigmentación de la piel (melanodermia); además, en la forma crónica de esta patología los pacientes tenían alteraciones psiquiátricas y podían llegar a morir. En 1855, en su libro On the constitutional and local effects of the supra-renal capsules, describió la enfermedad que «causa la destrucción progresiva de las glándulas suprarrenales», que más tarde sería conocida como «enfermedad de Addison».
A pesar de este extraordinario descubrimiento, las revistas inglesas como el British Medical Journal y Lancet no le dieron importancia, lo que aumentó su depresión y lo llevó al suicidio.
A comienzos del siglo XX se iniciaron estudios en animales a lo que se les manipulaba las glándulas suprarrenales, provocando el desarrollo de una enfermedad parecida a la enfermedad de Addison. Cuando se les administraba extracto de la corteza suprarrenal, el animal mejoraba favorablemente.
En 1934, Edward Calvin Kendall y sus colaboradores en la Mayo Clinic3 lograron preparar, a partir de extractos de glándulas suprarrenales, un compuesto que denominaron «cortina», porque formaba cristales. Estos cristales contenían unos 30 compuestos, pero no se sabía si la ausencia de cual de ellos era la causa de la enfermedad de Addison. El papel de Edward Calvin Kendall y sus colaboradores fue determinante en el descubrimiento de los diferentes compuestos esteroides. Desde 1916, con el descubrimiento de la «tiroxina», le siguen a continuación el descubrimiento de la «dehidrocorticosterona» con Mason y Edward entre 1935-1936, y la «corticosterona» con Mason y Reichstein.
El objetivo de estos descubrimientos era el tratamiento de la enfermedad de Addison, y como en un principio no existía ninguna evidencia de que estos compuestos pudiesen tener alguna utilidad, la industria farmacéutica le restó importancia.
Los 30 compuestos que descubrió el equipo de Kendall4, que iban purificando, fueron denominándolos A, B, C, D, E, F, etc. Kendall decidió utilizar el compuesto A, que era el más sencillo. Desde el punto de vista estructural para tratar la enfermedad de Addison no le fue útil, pero fabricó el compuesto F artificialmente en grandes cantidades5.
En 1947, con la ayuda de los laboratorios Merck, se logró fabricar el compuesto E, que logró aliviar a una paciente con artritis reumatoide. Tuvo un problema de denominación en sus inicios, ya que existía la vitamina E y muchos lo confundían con la vitamina E, por lo que Kendall decidió denominarlo «cortisona», debido a que este compuesto se deriva de la corteza suprarrenal.
Durante la Segunda Guerra Mundial corrió el rumor de la existencia de un medicamento milagroso que era extraído de las glándulas suprarrenales de ganado traído desde Argentina, y que Alemania estaba usando con éxito en sus pilotos de aviones bombarderos y personal de submarinos para mejorar el rendimiento y la tolerancia física. Se cuenta que este rumor llegó a oídos de los gobiernos de Reino Unido y de Estados Unidos quienes, en calidad de «aliados» en contra de Alemania, se sintieron preocupados al respecto. Estados Unidos dirigió su departamento de salud hacia la investigación de glándulas suprarrenales y su secreción adrenocortical.
No se sabe si existió relación con el aparentemente rápido desarrollo del conocimiento médico y los avances de la industria farmacéutica, pero pudo tener alguna relación.
El 21 de septiembre de 1948 marcó un hito en la historia de la medicina cuando, en la Clínica Mayo, Hench inyectó 100 g de cortisona por primera vez a un paciente con artritis reumatoide.
Ya organizado el grupo y aislada la cortisona, en el invierno de 1948-1949 The Mayo Team aplicó el compuesto E a los pacientes con lupus eritematoso sistémico, fiebre reumática, artritis reumatoidea y otras enfermedades, como la pan-artritis nodosa y la polimiositis, con buenos resultados en la mayoría de ellos.
En España, la prednisona se utrlizó por primera vez en 1957, en un caso de anasarca6.
En las décadas de 1950 y 1960 se sintetizaron la mayoría de los glucocorticoides. La búsqueda de glucocorticoides de mayor potencia y seguridad la inició Merck, y más tarde también los laboratorios Schering.
Se empezaron a sintetizar compuestos7 más potentes a partir de la cortisona y la hidrocortisona, como la prednisona8 y la prednisolona; estos compuestos se caracterizan por tener un doble enlace entre los carbonos 1 y 2. Informaron de que estos compuestos eran de tres a cuatro veces más efectivos que la cortisona miligramo por miligramo, y que los efectos indeseables como la retención de sodio eran menores.
Con el advenimiento de la biopsia renal en 1954-1955, se inició el uso de los esteroides de manera regular. Hadidi informó de que la asociación de prednisona y ciclofosfamida era beneficiosa. Drinkardy y sus colaboradores fueron los primeros en utilizar la asociación prednisona más azatioprina para el tratamiento de la nefritis lúpica.
Debido a que la necesidad actual es lograr un glucocorticoide sintético con pocos efectos secundarios pero que posea de manera intacta los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, se genera el deflazacort (un análogo oxazolino de la prednisona) con una vida plasmática corta y con pocos efectos mineralocorticoides, y la budesonida, con una actividad tópica excelente y pocos efectos sistémicos.
Por último, cabe destacar que la estrecha cooperación que existió entre la industria farmacéutica y la investigación clínica fue fundamental para el descubrimiento de la cortisona y sus derivados.
Bibliografía
Gómez Ordóñez, et al. Corticoides: sesenta años después, una asignatura pendiente. Revista Ciencias de la Salud. 2007; 5(3): 58-69. Universidad del Rosario. Colombia.
Jácome Roca A. Anales de la Real Academia Nacional de Medicina. Tomo LXXIV. Cuaderno 4, 1957.
Martínez Cordero H. Historia de los glucocorticoides. Revista colombiana de reumatología. 2010; 17: 147-171.
Raviña Rubira E. La atropina prototipo de fármaco anticolinérgico. Medicamentos: un viaje a lo largo de la evolución del descubrimiento de fármacos. Santiago de Compostela: Universidad de Santiago de Compostela, 2008.
Notas a pie de página
1. Como asma, alergias por contacto con hiedra venenosa, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn o enfermedad de Still, problemas del oído medio e interno y varias enfermedades del riñón, como el síndrome nefrótico.
2. Médico Longbeton (Reino Unido, 1793-1860).
3. La Clínica Mayo es una entidad sin ánimo de lucro dedicada a la práctica médica. Su sede central, la Mayo Medical School, y sus dependencias para la investigación están situadas en Rochester, Minnesota.
4. Como reconocimiento a 30 años de investigación y arduo trabajo clínico, en 1950 Hench, Kendall y Reichstein recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología.
5. Hidrocortisona.
6. Edema o acumulación de líquidos masiva y generalizada en todo el cuerpo.
7. Durante esta época, la demanda por estos nuevos glucocorticoides fue muy alta y la producción apenas la cubría. Los primeros estudios clínicos con estos compuestos fueron realizados en el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos y dirigidos por J.J. Bunim et al.
8. Éste fue uno de los descubrimientos más importantes llevados a cabo por la corporación Schering en la década de 1950.