Farmacogenética versus terapia

La secuenciación del genoma humano y las técnicas de biología molecular actualmente disponibles han facilitado nuestro conocimiento sobre las variaciones génicas que podemos detectar en nuestro genoma. Estas variaciones pueden ser de dos tipos: mutaciones y polimorfismos. Las mutaciones se refieren a los cambios que tienen un efecto patogénico y se presentan con una frecuencia del cambio en la población inferior al 1%, mientras que los polimorfismos no tienen efecto patogénico y la frecuencia del cambio en la población es igual o superior al 1%.
El principal marcador genético es el polimorfismo originado por el cambio de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphism). Los polimorfismos genéticos pueden influir en el metabolismo de los fármacos y en el efecto farmacológico, al modificar la diana o receptor farmacológico del fármaco:
Metabolismo. En los procesos metabólicos los fármacos son transformados y eventualmente eliminados del organismo por diferentes sistemas enzimáticos. En casi todos los genes que codifican estas enzimas se han observado polimorfismos genéticos que han permitido clasificar la población en función de su actividad metabólica:
– Con actividad normal (extensive metabolizer, EM): 75-85% de la población.
– Con actividad intermedia (intermediate metabolizer, IM): 10-20% de la población.
– Con actividad lenta (poor metabolizer, PM): 5-10% de la población.
– Con actividad ultrarrápida (ultrarapid metabolizer, UM): 1-10% de la población.

Así, aquellos pacientes que presenten una actividad lenta de metabolización frente a un determinado fármaco pueden presentar niveles sanguíneos del mismo excesivamente altos, que podrían inducir reacciones adversas, mientras que un paciente que presentase una rápida metabolización puede presentar una acción farmacológica débil y precisar una adecuación de la dosis. Ahora bien, si el medicamento fuese un profármaco el efecto sería el inverso, pues en los IM o PM se convertiría menos porcentaje a la forma activa.
Efecto farmacológico. Se conocen un gran número de polimorfismos genéticos que afectan a los receptores y otras dianas farmacológicas. La trascendencia de estos polimorfismos respecto al tratamiento farmacológico habitual en clínica es todavía materia de debate. A pesar de ello, se ha establecido la existencia de numerosos receptores o biomarcadores en relación con la quimioterapia antineoplásica. Por ejemplo, la presencia de mutaciones en el gen que codifica para K-RAS se asocia a una falta de respuesta en enfermos con cáncer colorrectal avanzado tratados con los anticuerpos monoclonales cetuximab y panitumumab (anti-EGFR).
En resumen, la farmacogenética persigue identificar marcadores biológicos que nos permitan estratificar a la población a fin de mejorar la respuesta farmacológica y reducir las reacciones adversas a los medicamentos.

Farmacogenética y terapia
Oncología
El uso de marcadores farmacogenéticos tiene una especial relevancia en el campo de la oncología. El margen terapéutico de los tratamientos oncológicos es estrecho, y su toxicidad puede llegar a comprometer la vida de los enfermos. El tratamiento y la cura de los pacientes oncológicos mejoraría de forma sensible si fuese posible predecir qué enfermos tienen un riesgo elevado de sufrir una toxicidad secundaria a la quimioterapia, y al mismo tiempo identificar a aquellos con un perfil genético de respuesta a un determinado fármaco.
Los marcadores farmacogenéticos predictivos de la eficacia de los tratamientos oncológicos se han de identificar en el material biológico obtenido de los pacientes, mientras que los marcadores predictivos de la toxicidad asociada a los tratamientos oncológicos se han de identificar en el ADN extraído de las células nucleadas de sangre periférica o de células bucales de los pacientes.
En el informe «Las Recomendaciones de la Academia», que estudia las «Aplicaciones de la Farmacogenética en la prevención de efectos adversos y en la optimización y mejora de la eficacia terapéutica» (véase recuadro al final del artículo), se ha realizado una selección de aquellos marcadores genéticos para los que existe una evidencia significativa que permite su paso a la aplicación clínica. A título de ejemplo, citamos una de las conclusiones del informe: «Se recomienda que las pacientes con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno eviten el tratamiento conjunto con los inhibidores del marcador CYP2D6, como los antidepresivos paroxetina y fluoxetina». Las «recomendaciones» completas en esta área terapéutica se adjuntan en el Anexo I de este artículo.

Infecciones por VIH y VHC
VIH. La terapéutica antirretroviral de gran actividad ha permitido disminuir la morbilidad a corto plazo en aquellos pacientes infectados por VIH. La naturaleza prolongada del tratamiento, el uso de regímenes basados en combinaciones de antirretrovirales, la elevada prevalencia de reacciones adversas, así como la toxicidad debida al tratamiento prolongado hacen que la farmacogenética tenga un particular interés en el manejo clínico de este tipo de pacientes. Diferentes estudios han evidenciado el hecho de que determinadas variaciones genéticas (presentes en genes que codifican para proteínas implicadas en el transporte y metabolismo de fármacos antirretrovirales) puedan influir en la eficacia de los fármacos usados, así como en la aparición de efectos adversos asociados al tratamiento antirretroviral y en la respuesta virológica o inmunitaria.
La principal conclusión en la terapia del VIH es la significativa asociación entre la reacción de hipersensibilidad al fármaco abacavir (Ziagen®) y ser portador del gen del antígeno leucocitario humano (HLA-B*5701). Por ello, se recomienda el análisis del alelo HLA-B*5701 en las siguientes situaciones:
– Antes de iniciar el tratamiento con abacavir.
– Antes de reiniciar el tratamiento con abacavir en aquellos pacientes en los que se desconoce el tipaje HLA-B*5701.
– Para los pacientes que son HLA-B*5701 positivos no se recomienda el uso de abacavir.
VHC. En el caso del tratamiento para el VHC se ha identificado un polimorfismo en el gen IL28B como un marcador genético de respuesta al tratamiento con interferón pegilado-alfa-2b/ribavirina. La Food and Drug Administration (FDA) recomienda el test farmacogenético al inicio del tratamiento o cuando se vuelva a prescribir el tratamiento con interferón pegilado-alfa-2b. Esta recomendación se amplía también al nuevo inhibidor de proteasa telaprevir.

Terapia en psiquiatría
Uno de los marcadores más relevantes en la terapia psiquiátrica es el citocromo CYP2D6. Este citocromo es el principal metabolizador de muchos antipsicóticos, como risperidona, clorpromazina o haloperidol, así como de muchos antidepresivos como paroxetina, fluoxetina o nortriptilina. Se conocen más de 100 variantes del CYP2D6, ligadas al hecho de que un paciente sea un metabolizador lento, intermedio o ultrarrápido (como ya hemos señalado), y consecuentemente se requerirá una adaptación de las dosis del fármaco a aquellas características metabólicas. A efectos prácticos, por su incidencia suelen determinarse unos 15-30 polimorfismos.
A pesar de que se han desarrollado algunos test para conocer la expresión de determinados marcadores genéticos que permitan una mejor predicción de la eficacia o toxicidad de los psicofármacos (como el AmpliChip®, que identifica 29 variantes de CYP2D6 y CYP2C19, o el BRAINchip®, que estudia el CYP1A2 y CYP2B6), los resultados clínicos sólo son concluyentes para los casos de las variantes PM, en tanto que para los IM y UM todavía no son concluyentes debido a la heterogeneidad de los estudios publicados.

Terapia anticoagulante y antiagregante plaquetaria
En España hay más de 600.000 personas en tratamiento con acenocumarol (Sintrom^®), y cada año se incrementa el número de pacientes tratados con este fármaco. La prescripción de clopidogrel como antiagregante también es ampliamente utilizada en aquellas personas a las que se les ha implantado un stent o, más en general, como tratamiento preventivo para la trombosis en pacientes de riesgo. Por otro lado, el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se recomienda incluso en personas de más de 65 años como tratamiento preventivo, aunque no padezcan ninguna patología. Estos medicamentos tienen una probada efectividad y hay una muy amplia experiencia clínica. Sin embargo, hay muchos pacientes que, en las dosis habituales con estos fármacos, presentan hemorragias (incluso en el caso del ácido acetilsalicílico en tratamiento crónico, el número de hemorragias a menudo supera el beneficio esperado para la prevención de trombosis). Esta respuesta no esperada de efectos secundarios, a veces graves, se debe principalmente a dos causas: a los polimorfismos genéticos del paciente que condicionan la síntesis de enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos, y que les confiere mayor o menor actividad, con los previsibles cambios en las concentraciones plasmáticas en relación a las esperadas, y, por otro lado, a la interacción de medicamentos, ya que muchos pueden actuar como inhibidores o inductores de la síntesis de enzimas involucradas en el metabolismo de otros medicamentos, y, en caso de coincidir en el mismo paciente, pueden derivar en reacciones adversas a veces muy graves.
Como conclusión, recomendamos la utilización de la farmacogenética como herramienta de rutina en la clínica del tratamiento anticoagulante y antiagregante, por las graves consecuencias de aplicar las dosis estándar a todos los pacientes sin conocer sus polimorfismos genéticos o las enzimas involucradas en su metabolismo. Además, deben consultarse bases de datos que informen de las interacciones entre todos los medicamentos que componen la medicación de cada paciente, con el fin de aplicar una terapéutica individualizada (véanse las recomendaciones específicas en el Anexo I).

Tratamiento con estatinas (aterosclerosis)
Las estatinas son uno de los grupos farmacológicos de uso más habitual. Según datos de la Memoria del Consejo General de Colegios Farmacéuticos del año 2009, se vendieron en España más de 37 millones de unidades, y el coste fue de más de 830 millones de euros. Mantener el colesterol por debajo de 200 mg/dL es un dato que quizá se ha sacralizado, y parece que sea un objetivo primario de salud, aunque el dato por sí mismo sólo ha de ser uno más en la evaluación de cada paciente, siendo necesario conocer otros muchos datos de su salud y hábitos de vida y valorar los factores de beneficio/riesgo antes de decidir la prescripción de cualquier tratamiento. Bajar los niveles de colesterol es bueno y mejora el riesgo de episodios cardiovasculares. Además, las estatinas tienen otros efectos positivos para la salud que hacen recomendable su prescripción. Sin embargo, como todos los medicamentos, tienen también efectos adversos, y el más destacado es el de la inducción de mialgias y miopatías, que afectan a un 10-12% de la población que las utiliza según un informe reciente de un comité de expertos que realizó una exhaustiva revisión de bases de datos sobre el tema.
Ante la dificultad de conocer la etiopatogenia de las miopatías asociadas a las estatinas, se llevó a cabo un estudio de asociación del genoma completo (Genome Wide Association Study, GWAS) para estudiar 300.000 polimorfismos en un grupo de pacientes tratados con estatinas y que presentaban miopatía frente a un grupo control sin tratamiento. De los 300.000 polimorfismos sólo dos demostraron ser significativos, y ambos del gen SLCO1B1, que codifica la proteína que transporta las estatinas desde la sangre al interior del hepatocito. Pues bien, la conclusión más importante es que los pacientes que tengan el polimorfismo c.521T>C del gen SLCO1B1 (rs4363657) no deben tomar estatinas (consúltense las recomendaciones específicas en el Anexo I).

Conclusiones
Nuestro conocimiento actual sobre la farmacogenética tiene, para muchos fármacos, un nivel de evidencia clínica perfectamente contrastada que justifica su aplicación en la medicina asistencial. Ello evitaría muchas reacciones adversas y conseguiría un importante ahorro sanitario. El año 2011, en Estados Unidos hubo 700.000 ingresos a urgencias por reacciones adversas a los medicamentos; de ellos, 120.000 requirieron hospitalización y el coste para el sistema de salud fue de 3.500 millones de dólares. Extrapolado a España por población, podrían considerarse unos 20.000 casos/año. La FDA americana exige (en más de 150 principios activos) incluir en el folleto y fichas técnicas del medicamento información farmacogenética, recomendando también las pruebas que deben realizarse. Ello supone que unos 500-600 medicamentos en el mercado ya disponen de esta información.
La farmacogenética es hoy en día un campo de estudio e investigación abierto a la ciencia que permitirá el diseño de terapias individualizadas. No obstante, el ingente número de publicaciones sobre el tema podría confundir al profesional sanitario cuando éste quiere identificar los conocimientos que han sido ya bien establecidos en esta disciplina. Por ello, la RAFC ha realizado una labor de síntesis para facilitar la labor del profesional mediante unas «recomendaciones» para cada área terapéutica estudiada. El estudio contiene, además, cinco memorias específicas que permiten profundizar en la relación entre farmacogenética y terapia.

Nota del autor: Este artículo es un resumen del trabajo publicado por la Reial Acadèmia de Farmàcia de Catalunya bajo la dirección de la Comisión Científica formada por los académicos: Dres. M. Baiget, S. Grau, F. Jané, F.J. Luque, J. Llenas, J. Piulats, T. Pumarola y J. Sabater Tobella, y la colaboración de los expertos Dres. M. Arnedo, A. Lafuente, y D. Páez.