Antes de 1920 se utilizaban dos tipos de diuréticos: xantinas (por ejemplo, cafeína) y diuréticos osmóticos (por ejemplo, urea). En 1919 se descubrieron los diuréticos mercuriales durante su uso en el tratamiento de la sífilis, al observar sus efectos sobre el riñón. Estos fueron los primeros diuréticos producidos en el laboratorio, y aunque ya no se utilizan, durante 30 años desempeñaron un papel muy importante en la terapéutica
Al poco tiempo de la utilización de sulfonamidas como agente antibacteriano se observó que, al administrar dosis altas, los pacientes presentaban acidosis metabólica y excretaban orina alcalina. En 1940, T. Ham y D. Keilin descubrieron que la sulfonamida inhibe la anhidrasa carbónica, que es la enzima encargada de catalizar la formación de ácido carbónico a partir de anhídrido carbónico y agua. Por su analogía estructural con el ácido carbónico, solo las sulfonamidas primarias son inhibidoras de la anhidrasa carbónica, por lo que las sulfonamidas secundarias, como la sulfadiazina o el sulfatiazol, no son inhibidores de la anhidrasa carbónica
R. F. Pitts y R. S. Alexander revelaron que al inhibir la enzima el paciente excretaba orina alcalina como consecuencia de un aumento de la eliminación de iones de bicarbonato y sodio con el equivalente osmótico de agua.
En 1949, William Schwartz administró, por vía oral, dosis elevadas de sulfonamida como diurético, pero tuvo que abandonar el ensayo por los efectos tóxicos que producía en los pacientes. A partir de ese ensayo, J. Clapp y R. Roblin diseñaron una serie de sulfonamidas de carácter ácido mediante la introducción del grupo SO2NH2 en sistemas heterocíclicos electrón-atrayente. De esta serie nace la acetazolamida, primer diurético sulfonamídico efectivo por vía oral.
La farmacomodulación del grupo sulfonamida aromático condujo, en 1957, al descubrimiento de las tiazidas que son potentes diuréticos
Karl Beyer observó que algunos de los diuréticos preparados en años anteriores no solo aumentaban la excreción de iones bicarbonato, sino que también modificaban la excreción de iones de cloro.
F. Novello, James Sprague y Karl Beyer, junto con más colaboradores iniciaron la preparación de sulfonamidas aromáticas y comprobaron que cuando un grupo amino se introducía en inhibidores de la anhidrasa carbónica como diclorofenamida, se producía un descenso de la inhibición pero no se reducía la excreción de ion cloruro. El compuesto 6-cloro-4-amino-1,3-bencenosulfonamida (cloroaminofenamida) resultó ser un potente diurético con un perfil de excreción de electrolitos muy favorable donde el ion cloruro es el principal excretado, mientras que la eliminación de bicarbonato no se incrementa, por lo que el paciente no presentaba orina alcalina. Cuando Sprague intentó preparar el formil derivado con ácido fórmico anhidro obtiene la clorotiazida, que es el resultado de la ciclación del N-formil derivado.
La clorotiazida resultó ser un potente diurético al inhibir la reabsorción de NaCl y agua en los túbulos renales.
Karl Beyer observó que un compuesto que incrementase la excreción de iones cloruro y de sodio podría ser de gran valor en el tratamiento de la hipertensión, y así fue. A partir de 1960 los diuréticos tiazidos son utilizados en el tratamiento de la hipertensión. A raíz de ese descubrimiento grandes compañías farmacéuticas empezaron programas de desarrollo e investigación de numerosos diuréticos relacionados. El de mayor éxito fue la hidroclorotiazida, diez veces más potente que la clorotiazida.
Además de su actividad diurética, la clorotiazida ejerce un suave efecto antihipertensor, por lo que la eliminación del grupo SO2NH2 hace desaparecer la actividad diurética pero no el efecto antihipertensivo. Esto es lo que hizo Schering para obtener el diazóxido, que es un antihipertensivo desarrollado a partir de la clorotiazida.
Por lo que podemos concluir que la clorotiazida, como muchos otros diuréticos, se obtiene de las sulfonamidas antibacterianas y que a partir de estos diuréticos tiazidos se obtienen fármacos para tratar la hipertensión.
Tres tipos de diuréticos
Actualmente existen tres tipos de diuréticos: los diuréticos tiazídicos, los ahorradores de potasio y los diuréticos de asa.
Los diuréticos de asa actúan sobre los riñones aumentando el flujo de orina. Al aumentar el flujo de orina, disminuye la cantidad de líquido en el organismo y a su vez disminuye la presión arterial.
Los diuréticos ahorradores de potasio se utilizan para reducir la cantidad de líquido en el organismo sin ocasionar una pérdida de potasio.
Y en último lugar están los diuréticos tiazídicos, entre los que encontramos la clorotiazida. Son útiles en la hipertensión porque reducen la cantidad de sodio y líquido en el organismo, y son los únicos que ensanchan los vasos sanguíneos facilitando la disminución de la presión arterial. Estos diuréticos se absorben en el tracto gastrointestinal y provocan diuresis en 1 o 2 horas. Se excretan hacia la luz del túbulo proximal por un transportador ácido orgánico. Estos fármacos inhiben la reabsorción activa de NaCl en el túbulo contorneado distal e interfieren con el NCC, una proteína específica transportadora de NaCl, por lo que provocan una excreción de sodio y el consiguiente volumen de agua. Muchos de ellos también inhiben la anhidrasa carbónica y producen una disminución de la reabsorción de bicarbonato.
Este tipo de diuréticos son los más usados para el tratamiento de la hipertensión combinados con otros antihipertensivos. También se pueden utilizar en la hipercalciuria idiopática, ya que reducen la formación de nuevos cálculos, y en pacientes con diabetes insípida que no responden a la hormona antidiurética. Se utilizan con frecuencia combinados con diuréticos ahorradores de potasio para el tratamiento del edema cardiaco leve, el edema cirrótico y nefrótico, el edema producido por desequilibrios hormonales y en la enfermedad de Ménière.
Los diuréticos pueden producir desequilibrios electrolíticos como hipopotasemia, hipocloremia y desequilibrio ácido-base.
Bibliografía
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Catálogo de Medicamentos. Colección 2010.
Rosenfeld G.C., Loose D.S. Temas clave. Farmacología. 4.ª edición, 2008.
Velázquez. Farmacología básica y clínica. Editorial Panamericana. 18.ª edición. 2009.