La acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas permite la proliferación de células neoplásicas capaces de sortear todos los mecanismos de control del ciclo celular (apoptosis incluida), dando lugar así a la aparición de la enfermedad cancerosa. Este complejo mecanismo es relativamente sencillo de explicar a los pacientes de esta forma:
«Las células normales se multiplican y mueren de una forma programada. Las células cancerosas, en cambio, desarrollan mutaciones que no son reparadas. Eso les permite “olvidarse” de morir y multiplicarse de forma casi ilimitada, dando lugar así a los tumores.»
Aunque la etiología del cáncer es multifactorial (factores genéticos, médicos, ambientales y de estilo de vida), el progreso experimentado por la información genética está permitiendo una mejor comprensión de los aspectos biológicos del cáncer:
- Ayuda a identificar a individuos de riesgo.
- Aumenta la capacidad de caracterizar malignidades.
- Facilita tratamientos adaptados a la huella molecular de la enfermedad.
- Permite el desarrollo de nuevos tratamientos.
La información genética de un paciente se obtiene fundamentalmente a partir del análisis de muestras biológicas de ADN. La mera existencia de una variante genética (un cambio en la secuencia del ADN de un gen determinado) no supone necesariamente una incidencia sobre la salud, ya que puede heredarse como un rasgo autosómico recesivo, dominante, o asociado al cromosoma X. Esta información se puede recopilar, almacenar y analizar en cualquier fase de la vida, y al comparar estos datos con los antecedentes familiares es posible establecer una valoración del grado de predisposición de un determinado paciente a padecer un tipo concreto de cáncer, aunque es cierto que la determinación de dicho riesgo a nivel individual supone un grado de imprecisión importante. En la valoración estadística se emplea el concepto de «penetrancia» para designar a la proporción de individuos portadores de una variante determinada que desarrollarán la enfermedad.
La frecuencia de una variante y el riesgo relativo de padecer la enfermedad suelen ser inversamente proporcionales: las variantes comunes de baja penetrancia se asocian a un riesgo menor, mientras que las variantes raras de alta penetrancia conllevan un mayor riesgo de enfermedad. En la valoración de la penetrancia es importante tener en cuenta tanto la edad como el sexo, especialmente en aquellos tumores que se manifiestan en la edad adulta. Las variantes que pueden causar trastornos graves a edades tempranas son relativamente raras, ya que suelen tener un efecto negativo sobre la gestación y la esperanza de vida; las que dan lugar a problemas de salud en la edad adulta, o incluso avanzada, son, en cambio, relativamente frecuentes (>1%). Los avances en los métodos de análisis genético relacionado con el cáncer permitieron el hallazgo de genes asociados al riesgo de padecer un determinado tipo de cáncer. El más famoso de ellos ha sido sin duda el descubrimiento del gen BRCA1/BRCA2, asociado al cáncer de mama hereditario.
Los portadores que heredan una determinada variante presentan una predisposición genética y familiar de padecer el tipo de cáncer en cuestión. Sin embargo, la evaluación del riesgo real no es tan sencilla, a pesar de que existen empresas en Internet que han convertido esto en un negocio, generando con ello cierto grado de inquietud en muchas personas.
Características del cáncer hereditario
No cabe duda de que la correcta identificación de individuos y familias que presentan un mayor riesgo de padecer cáncer debería ser una función importante de nuestro sistema sanitario, farmacia comunitaria incluida. Ciertamente, se ha avanzado bastante con las mamografías y la detección de sangre oculta en heces de los programas de cribado del cáncer de mama y de colon, respectivamente. Con respecto a dichos programas, sin embargo, aún debe incrementarse el presupuesto correspondiente para cubrir dos objetivos:
- Plena cobertura en todo el territorio.
- Acciones informativas y educativas para la población.
No es suficiente con disponer de un buen programa de cribado si no se ha concienciado debidamente a la población, ya que la tasa de respuestas puede ser sensiblemente inferior a la que podría obtenerse contando con una buena educación sanitaria, y no sólo con pequeñas acciones dirigidas a la población diana. Por supuesto, también es imprescindible contar con la complicidad de los profesionales sanitarios a todos los niveles.
Para una correcta valoración de las características de un cáncer hereditario, los especialistas suelen tener en cuenta numerosas variables:
-
Variables relacionadas con el paciente:
–Varios tumores primarios en el mismo órgano.
–Varios tumores primarios en diferentes órganos.
–Tumores primarios bilaterales en órganos emparejados.
–Varios tumores en un mismo órgano surgidos de un mismo tumor allí.
–Edad inferior a la habitual en el momento del diagnóstico.
–Tumores relacionados con defectos congénitos.
–Tumores relacionados con una lesión precursora hereditaria. -
Variables relacionadas con la familia del paciente:
–Familiar de primer grado con el mismo tumor.
–Familiar de primer grado con un tumor relacionado y alguna de las características individuales citadas.
–Dos o más familiares de primer grado con tumores en la misma zona.
–Dos o más familiares de primer grado con tipos de tumores asociados a un síndrome conocido de cáncer familiar.
–Dos o más familiares de primer grado con tumores raros.
–Tres o más familiares en dos generaciones con tumores en la misma zona.
Asesoramiento genético
El asesoramiento genético es un largo proceso de comunicación entre el paciente y los expertos en genética, cuyo objetivo es proporcionar a los pacientes y a sus familiares una información fidedigna sobre su salud genética. Aun así, no sólo debe basarse en datos contrastados. Además, debe incorporar elementos de gestión sanitaria, mecanismos de educación sanitaria que aseguren una correcta comprensión de los resultados obtenidos, y medidas de apoyo psicológico y social.
Este proceso presenta una serie de fases sucesivas en las que debe involucrarse un equipo multidisciplinario de profesionales de salud especializados en distintos ámbitos, como puede deducirse del siguiente esquema:
- Valoración del historial médico individual y familiar.
- Obtención y análisis de la información genética.
- Comunicación de los resultados genéticos obtenidos.
- Educación sanitaria (herencia, pruebas genéticas, reducción de riesgos) e información sanitaria (recursos sanitarios disponibles, oportunidades de investigación...).
- Apoyo para la toma de decisiones basadas en elecciones informadas.
- Seguimiento.
Como es lógico, el proceso de asesoramiento genético requiere numerosas pruebas y visitas a diferentes especialistas, y aunque se realice de forma individual, tras el requerimiento de la persona interesada, es importante involucrar a los familiares, ya que este aspecto puede redundar en una mejora del diagnóstico.
Es posible, además, que las consecuencias no sean sólo individuales y que afecten a un número indeterminado de familiares, por lo que es fundamental la inclusión de familiares que ignoren o no hayan considerado sus antecedentes genéticos, ya que ello puede tener consecuencias beneficiosas para su propia salud.
Disponer de una evaluación genética permite mejorar los resultados en salud. Por una parte, facilita la adopción de medidas específicas de promoción de la salud y prevención de la enfermedad a título individual (y familiar). Por otra, la evaluación de los riesgos permite adoptar decisiones para diagnosticar el cáncer en fases más tempranas, precisamente cuando las posibilidades de curación son mayores. Además, en caso de detectarse un cáncer inicial, la información puede ser utilizada para aclarar los posibles riesgos existentes de otros tumores o para la selección del tratamiento más adecuado. En definitiva, disponer de una evaluación genética hace posible una toma de decisiones con más garantías que sin ella.
Un aspecto colateral no desdeñable consiste en el posible hallazgo de resultados no buscados. Aunque este tipo de pruebas genéticas está orientado a evaluar las características genéticas en relación con el cáncer, no es menos cierto que pueden aparecer relaciones familiares no esperadas. Tampoco puede descartarse, además, la posibilidad de que el conocimiento de la información genética pueda tener consecuencias discriminatorias en ámbitos como el laboral o el de las compañías de seguros.
Detección de genes y análisis genético
Los últimos 15 años han supuesto un avance espectacular en la detección de genes asociados a una mayor susceptibilidad frente a determinadas enfermedades. En el cáncer, el descubrimiento de la relación entre el gen BRCA1 y el cáncer de mama supuso el nacimiento de una nueva era. Los análisis genéticos sobre el cáncer se iniciaron a partir del estudio de familias de alto riesgo en las que existían numerosos casos, tratando de localizar los genes que permitiesen una vinculación con la enfermedad cancerosa estudiada. Para relacionar ambas cuestiones, se procede a comparar estadísticamente los genotipos de los pacientes afectados con los de los individuos no afectados. Si se demuestra dicha evidencia (vinculación), se concluye que la región cromosómica cercana al marcador incorpora un gen de susceptibilidad a la enfermedad. Este análisis de vinculación debe tener en cuenta distintos factores:
- El número total de miembros de la familia.
- El número de miembros que proporciona una muestra de ADN.
- El número de casos de la enfermedad en el seno de la familia.
- La edad de inicio de la enfermedad.
- Las diferencias de género (en cáncer no específico de género).
- La heterogeneidad de la enfermedad.
- La calidad de la información de la historia familiar.
- La prevalencia de las fenocopias.
- La relevancia del cáncer esporádico.
Otro tipo de análisis genético es el denominado «estudio de asociación de genoma completo» (GWAS por sus siglas en inglés). A diferencia de los análisis de vinculación, el GWAS es más adecuado para identificar variantes múltiples, más comunes pero de baja penetración. Se trata de identificar fenotipos complejos con muchos alelos, cada uno de los cuales supone un riesgo relativamente bajo. Mientras que en el análisis de vinculación deben tenerse en cuenta unos 10 millones de polimorfismos conocidos de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphisms), con el sistema GWAS pueden determinarse casi todas las variantes del genoma evaluando de 1 a 5 millones de SNP: la frecuencia de los alelos para cada SNP se compara entre los casos positivos y los controles. El elevado número de determinaciones conduce a que, en los umbrales estadísticos estándares, el número de falsos positivos puede resultar también, a su vez, elevado. Aun así, las reglas estadísticas empleadas son lo suficientemente rigurosas para permitir el hallazgo de asociaciones consistentes entre variantes hereditarias específicas y riesgo de cáncer.
Sin embargo, para una valoración completa, los hallazgos del GWAS deben someterse a las siguientes consideraciones:
- Los polimorfismos identificados son bastante comunes. Es poco probable que una sola variante identificada de un alelo contribuya sustancialmente al riesgo de cáncer (claramente por debajo de la mitad del riesgo genético de cáncer).
- Las variantes identificadas son meras aproximaciones.
- El elevado número de falsos positivos podría suponer que algunas poblaciones estuviesen subrepresentadas en los análisis del genoma completo.
No cabe duda de que el GWAS ha supuesto un avance de gran importancia, pero su relevancia clínica aún no ha sido esclarecida definitivamente.
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