En el ámbito de la farmacología, el término «generación» suele emplearse para clasificar cronológicamente los diversos fármacos de un mismo grupo. Esta forma de clasificación sugiere una inexorable evolución que trata de ligar modernidad con mayor eficacia y seguridad, lo que no es necesariamente cierto en todos los casos.
Un claro ejemplo son las cefalosporinas de primera generación, que siguen siendo muy útiles en terapéutica (siempre que se utilicen correctamente), y no tienen que ser desplazadas por otras cefalosporinas de segunda o tercera generación (de precio más elevado). De igual forma sucede con los protagonistas de nuestro artículo, los antihistamínicos, ya que los que tienen un componente anticolinérgico (los de primera generación) poseen indicaciones autorizadas que no presenta ninguno de los de segunda generación. Además, la somnolencia es un efecto secundario de los antihistamínicos, que puede ser adverso o terapéutico (como ocurre, por ejemplo, en el caso de hidroxizina).
En este artículo repasamos la evolución de los antihistamínicos H1, sin duda el grupo de fármacos más empleados en las patologías alérgicas, cuyo uso inicial se remonta a la primera mitad del siglo XX.
Décadas 1940-1960: los clásicos
En 1944, Daniel Bovet obtuvo maleato de pirilamina, que fue el primer antihistamínico usado en humanos. Posteriormente, en 1947, los doctores Gay y Carliner, en un hospital de Baltimore (Estados Unidos), utilizaron dimenhidrinato (mezcla equimolar de difenhidramina y 8-cloroteofilina) para tratar a un paciente con urticaria. Curiosamente, dicho antihistamínico también mitigó los mareos que ese paciente padecía al viajar en coche o tranvía.
Así pues, entre las décadas de 1940 y 1960 se comercializaron los primeros antihistamínicos: difenhidramina, hidroxizina, clorfenamina, prometazina (originalmente empleado como antihelmíntico) y triprolidina. Comparten la capacidad de inducir somnolencia y, además del bloqueo histamínico, poseen otras acciones: anticolinérgica, alfa-antiadrenérgica, antiserotoninérgica y antidopaminérgica. Esta escasa selectividad sobre los receptores H1, si bien es responsable de un amplio abanico de reacciones adversas (somnolencia, estreñimiento, sequedad de boca, visión borrosa, etc.), también permite la utilidad de los anti-H1 clásicos en diversos procesos no alérgicos (tabla 1).
En particular, el componente anticolinérgico de los antihistamínicos de primera generación es determinante para sus efectos sobre el árbol respiratorio, tanto superior como inferior (recordemos los broncodilatadores anticolinérgicos: ipratropio, tiotropio, etc.). Por este motivo, los antihistamínicos no anticolinérgicos tienen escasa utilidad en el tratamiento de los síntomas respiratorios ligados a cuadros virales (resfriado, gripe, etc.), pero mucho mayor cuando el origen de dichos síntomas es alérgico (debido a la liberación de grandes cantidades de histamina por los mastocitos), como sucede en la rinitis estacional y en otros cuadros relacionados con el incremento de los niveles atmosféricos de pólenes.
Los interesantes años sesenta: serendipia
No deja de resultar curioso el hecho de que un efecto adverso habitual, como es la somnolencia, observado con diversos fármacos empleados originalmente para el tratamiento de las manifestaciones alérgicas, se haya reconducido hacia una indicación diferente: el insomnio. Asimismo, en la identificación de dicha reacción adversa está el origen del desarrollo de antihistamínicos incapaces de atravesar la barrera hematoencefálica.
Como en el caso de sildenafilo o bupropión, otro ejemplo de serendipia en farmacología es el de ciproheptadina. Durante su estudio como antimigrañoso, se descubrió azarosamente que tenía un efecto estimulante del apetito, lo cual estaba relacionado con la acción antagonista de los receptores 5-HT2 de la serotonina. Estrechamente asociado con ciproheptadina, y también de este periodo, se encuentra ketotifeno, el único fármaco del grupo utilizado en prevención del asma bronquial, combinado con otros antiasmáticos.
Entre las décadas de 1940 y 1960 se comercializaron los primeros antihistamínicos: difenhidramina, hidroxizina, clorfenamina, prometazina (originalmente empleado como antihelmíntico) y triprolidina
1975-2022: cuando innovar es el reto
Entre 1975 y 1980, y en adelante, es cuando se desarrollan los llamados antihistamínicos de segunda generación, utilizándose como prototipo terfenadina y astemizol, y que posteriormente se retiraron por su toxicidad cardiovascular. Se caracterizan por una mayor «limpieza bioquímica», debido a la escasa afinidad que presentan por los receptores colinérgicos (tabla 2), adrenérgicos y serotoninérgicos. La otra característica «troncal» de este grupo farmacológico es su dificultad para difundir a través de la barrera hematoencefálica, lo que reduce el riesgo de inducir somnolencia.
Entre 1989 y 1990 se comercializan cetirizina, ebastina y loratadina, que hoy en día siguen ocupando un lugar de primera línea en procesos como la rinitis alérgica y la urticaria, debido, entre otros motivos, a que tienen un comienzo de acción rápido que les confiere utilidad en casos agudos.
Cabe mencionar los tramos diarios de mayor polinización (5:00-10:00 h y 19:00-22:00 h), que suele dar lugar a síntomas más intensos a primera hora de la mañana, por lo que puede ser adecuado recomendar la toma de un preparado de acción prolongada al acostarse. Además, la administración de antihistamínicos por la noche minimiza los problemas derivados de la somnolencia, efecto adverso común (incluso con los de segunda generación) de este tipo de fármacos.
En 1998 aparecieron mizolastina (actualmente en desuso por el riesgo de prolongación del intervalo QT) y fexofenadina.
A partir de este momento, los nuevos fármacos en incorporarse al arsenal terapéutico del grupo abarcan dos «conceptos» diferentes entre sí:
- Metabolitos activos y enantiómeros. Levocetirizina es el enantiómero R de cetirizina. Posee estudios de alta eficacia para reducir el característico habón de la urticaria. Por su parte, desloratadina es el metabolito activo de loratadina, con menor riesgo que esta de producir interacciones y con una eficacia contrastada (a diferencia del resto de antihistamínicos) en el alivio de la congestión nasal.
- Moléculas «realmente» nuevas. En 2003 se introduce rupatadina, el antihistamínico con que se iniciaron los primeros ensayos clínicos en menores de 6 años. Por último, es en 2011 cuando se comercializa bilastina, un excelente antihistamínico que hace lo que tiene que hacer —reducir los síntomas asociados a la rinitis alérgica y a la urticaria— y con un riesgo muy bajo de que haga lo que no tiene que hacer —arritmias y otros efectos adversos potencialmente graves—, y con el que de momento se cierra un ciclo de siete décadas desde la aparición de esta amplísima familia de medicamentos.
Conclusiones
La alergia puede considerarse una de las principales pandemias no infecciosas del siglo XXI. Por otra parte, esta enfermedad comparte sintomatología (rinitis, estornudos) con otras patologías o infecciones víricas bastante habituales en época invernal (gripe, resfriado, faringitis). Estos diferentes factores provocan que la dispensación de antihistamínicos sea un acto más que habitual en nuestras oficinas de farmacia. Aun perteneciendo a la misma familia de medicamentos, si bien comparten aplicaciones o inconvenientes en forma de reacciones adversas, poseen diferencias (sobre todo entre los de primera y segunda generaciones) y particularidades que los farmacéuticos debemos conocer para realizar una dispensación acorde con lo que caracteriza a nuestra profesión: somos especialistas del medicamento.
La alergia puede considerarse una de las principales pandemias no infecciosas del siglo XXI
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