El asma es un trastorno inflamatorio de la vía aérea que produce obstrucción al flujo aéreo de carácter reversible. Se produce por el desarrollo de hiperreactividad bronquial frente a diferentes estímulos que se manifiesta en individuos susceptibles. Dentro de los mediadores inflamatorios implicados en el asma se incluyen metabolitos del ácido araquidónico entre los que destacan los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4.
Desde que en 1979 Samuelson describió la identificación estructural de los leucotrienos como metabolitos del ácido araquidónico se inició una vía importante de investigación. Se diseñaron dos tipos de fármacos moduladores de los leucotrienos: antagonistas del receptor LTD4 (Zafirlukast y Montelukast) e inhibidores de la 5-lipooxigenasa (Zileuton).
Los antileucotrienos son fármacos con gran perfil de seguridad de fácil administración por vía oral, cuya utilidad no está claramente perfilada. Son útiles para tratar el broncoespasmo inducido por el ejercicio y pueden mejorar clínicamente al paciente, reduciendo el número de exacerbaciones y la necesidad de medicación de rescate en pacientes con asma persistente leve. También parece que pueden reducir la dosis de esteroides inhalados en pacientes con asma leve-moderada controlados con esteroides inhalados. Sin embargo, quedan aún por aclarar múltiples aspectos de su papel en el tratamiento del asma persistente en todos los escalones con distintos ensayos clínicos.
La actividad fisiológica del LTB4 y de los leucotrienos originó un gran interés en la industria farmacéutica. Así, a principio de la década de 1980 la mayoría de compañías farmacéuticas importantes habían iniciado programas de búsqueda de fármacos para que modularan la acción de los leucotrienos mediante diferentes mecanismos, ya sea por el bloqueo de su acción (antagonistas de los péptido-leucotrienos) o bien por inhibición de su biosíntesis (inhibidores de la 5-lipooxigenasa). Todo ello suscitó el desarrollo clínico para el tratamiento del asma bronquial. Se han desarrollado diversos antagonistas de los leucotrienos e inhibidores de la 5-lipooxigenasa, con el objetivo de conseguir fármacos para el tratamiento del asma bronquial de administración oral y con un buen perfil de seguridad, eficacia y calidad. Únicamente zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileuton están actualmente disponibles y han sido aprobados por la FDA para el tratamiento del asma bronquial. Hoy en día se encuentran comercializados en España montelukast y zafirlukast. El Código ATC de este tipo farmacológico es el R03DC02: Antiasmáticos, antagonistas de leucotrienos. Desde hace años se está investigando la forma de inhibir la síntesis de leucotrienos o la de bloquear sus efectos. Los investigadores se han concentrado en cuatro puntos de la cascada de los leucotrienos: los dos primeros están relacionados con la biosíntesis de los leucotrienos, ya sea mediante la inhibición de la 5-lipooxigenasa o bien mediante la inhibición de la FLAP. Los otros dos puntos de acción se encuentran situados más adelante en la cascada de producción de los leucotrienos. Se trata de los denominados antagonistas de los receptores de los leucotrienos D4 que bloquean la acción de los leucotrienos de tipo C4, D4 y E4.
La biodisponibilidad oral era un objetivo fundamental en el desarrollo de antileucotrienos, ya que la mayoría de fármacos utilizados actualmente para el asma bronquial se administran por vía inhalatoria, por lo que la vía oral presentaría la ventaja de una mayor comodidad y mejor cumplimiento terapéutico. Todos ellos han mostrado que son activos frente al broncoespasmo inducido por alérgenos, frío y ejercicio, a la vez que fueron efectivos frente a la fase precoz y tardía del broncoespasmo y reduciendo así la hiperreactividad bronquial.
El interés de la industria farmacéutica por obtener compuestos capaces de antagonizar la 5-lipooxigenasa radica en que, al menos teóricamente, tendrían la ventaja de bloquear la acción de todos los metabolitos biológicamente activos que genera su activación.
Al ser administrados por vía oral, la cumplimentación terapéutica debería ser mejor que la de los fármacos administrados por vía inhalatoria, sobre todo en el caso de los niños. Por otra parte, representan un ahorro de tiempo en la consulta, ya que no se requiere educar a los pacientes.
Montelukast
Actúa antagonizando selectivamente los receptores de péptido-leucotrienos (CysLT) en las vías respiratorias, reduciendo la broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos mediada por la secreción de leucotrienos. Posee efectos broncodilatadores aditivos con agonistas β-adrenérgicos y corticoides. Inhibe la broncoconstricción de las fases temprana y tardía del asma mediada por antígenos. Reduce significativamente los eosinófilos en vías aéreas y en sangre periférica, así como la broncoconstricción mediada por el ejercicio.
Vía oral. Se administra una vez al día, a dosis de 10 mg. Se puede administrar a niños mayores de 6 años a mitad de dosis. Se metaboliza a través del citocromo P450 3Y4 de forma que interfiere con fármacos como la rifampicina, fenobarbital o fenitoína. No se refieren efectos secundarios relevantes salvo cefalea y alteraciones gastrointestinales inespecíficas. No se recomienda su uso en embarazadas. Puede tener el mismo efecto que el zafirlukast en el desarrollo de síndrome de Churg-Strauss.
Indicaciones aprobadas
– Tratamiento del asma como terapia adicional en pacientes con asma persistente leve a moderada no controlados adecuadamente con corticoides inhalados y en quienes los agonistas β-adrenérgicos de acción corta «a demanda» proporcionan un control clínico insuficiente del asma.
– Profilaxis del asma cuyo componente principal es la broncoconstricción inducida por el ejercicio.
– Tratamiento de la rinitis alérgica estacional.
Zafirlukast
Zafirlukast es un péptido activo por vía oral, competitivo y altamente selectivo como antagonista del receptor de los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. Los estudios «in vitro» han mostrado que zafirlukast antagoniza la actividad contráctil de los tres péptido-leucotrienos (leucotrienos C4, D4 y E4) en el mismo grado, sobre el músculo liso de las vías respiratorias.
Se administra dos veces al día por vía oral cuya biodisponibilidad se ve afectada por la ingesta, por lo que se recomienda que se tome 1 hora o más después de las comidas. Produce interacciones con distintos fármacos que sufren metabolismo hepático a través del citocromo P450 C29: la warfarina es uno de los más importantes porque requiere ajuste de dosis. Precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática, pero no en insuficiencia renal moderada. No se recomienda su uso en menores de 12 años, ni en mujeres embarazadas.
Como efectos secundarios más relevantes: hipersensibilidad y elevación de transaminasas de escasa trascendencia clínica. Se han descrito casos de desarrollo de síndrome de Churg-Strauss en los que no queda claro si puede actuar favoreciendo su aparición o si desenmascara esta entidad al disminuir las dosis de corticoides utilizadas. Puede aumentar el número de infecciones en pacientes mayores en comparación con placebo, de escasa trascendencia.
Indicaciones aprobadas
Zafirlukast está indicado en la profilaxis y tratamiento crónico del asma como terapia adicional de mantenimiento en pacientes asmáticos en los que los ß-agonistas de acción corta «a demanda» no proporcionan suficiente control clínico del asma, así como en pacientes con asma persistente leve o moderada no adecuadamente controlados con corticoides inhalados.
Pranlukast
Se une a los receptores y antagoniza la acción de los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4, inhibe la expresión Th2 y la producción de IL4 e IL5 en sangre periférica; disminución de células mononucleares que tienen efecto directo en la producción de moco e hiperplasia de las glándulas mucosas. Disminuye el número de eosinófilos y neutrófilos en la lámina propia de la mucosa al inhibir la producción de LTE4.
Se administra por vía oral; en adultos la dosis es de 225 mg cada 12 horas, en pediátricos a partir de los 2 años de edad es de 7 mg a 10 mg/k/dosis dos veces al día, con una dosis máxima 450 mg al día.
Indicado en asma producida por ejercicio y rinitis alérgica. Mejora la sintomatología por asma al inhibir la broncoconstricción, permeabilidad vascular, edema de la mucosa y la hiperreactividad de la vía aérea. En rinitis mejora la sintomatología al inhibir la resistencia al paso de aire a través de la nariz y el edema de la mucosa por bloqueo en la infiltración de eosinófilos, liberación de histamina. Después de su administración se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas a las 5 horas, con vida media de 1,5 horas. Tiene metabolismo hepático, vía de citocromo P450 (CYP3A4), se excreta en un 98% por vía fecal después de 72 horas de su administración. Se une en un 99,8% a proteínas, en especial a albúmina.
Interacción medicamentosa: con astemizol y terfenadina, aumentando la concentración sanguínea de ambos medicamentos, se inhiben de forma competitiva el metabolismo de estos medicamentos: itraconazol, eritromicina; incremento de la concentración sanguínea de pranlukast al inhibir su metabolismo.
Zileuton
Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la 5-lipooxigenasa.
Se administra por vía oral 600 mg, 4 veces al día. No está comercializado en España. Produce alteraciones gástricas, especialmente dispepsia, así como alteración de las transaminasas que revierten con o sin interrupción del fármaco, por lo que se recomienda monitorizar la función hepática. Su absorción no se modifica con las comidas. Al metabolizarse por el citocromo P450 produce interferencias con otros fármacos, como las teofilinas en las que la dosis se debe reducir a la mitad y monitorizar niveles.
Su absorción se produce por vía oral, no siendo influida por la presencia de alimentos. Se une a las proteínas plasmáticas en un 93%. Está contraindicada su administración conjunta con fármacos ergóticos. Zileuton es bien tolerado en los pacientes con insuficiencia renal moderada, grave y también en pacientes hemodializados.
Zileuton ha mostrado eficacia como tratamiento de mantenimiento del asma, aunque ha de ser administrado en cuatro tomas diarias y se debe monitorizar el perfil hepático de los pacientes. Cuando se añade zileuton al tratamiento con corticoides por vía inhalatoria, se produce un mayor control del asma y de los síntomas nasales en los pacientes que presentan asma inducida por la aspirina. Zileuton no se encuentra comercializado en España.
Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos presentan un riesgo de teratogenia durante el embarazo de categoría B y pueden ser utilizados en las pacientes asmáticas embarazadas cuando el tratamiento sea claramente necesario para el control de su enfermedad. En el caso de zileuton, al igual que los corticoides y los agonistas β2, está catalogado en la categoría C, por lo que sólo debe utilizarse cuando el beneficio obtenido es superior al riesgo.
Son fármacos complementarios y no alternativos, los antileucotrienos solo deben ser utilizados como tratamiento de base de la enfermedad, en este primer escalón terapéutico en pacientes que rechacen la terapia convencional con esteroides inhalados o en pacientes con asma leve y con componente de esfuerzo asociado. El beneficio del tratamiento se mantiene mientras dura éste, sin aparición de taquifilaxia ni fenómeno de rebote al suspender la medicación.
Son la primera generación de fármacos con acción específica sobre la diana terapéutica. Su utilización debería ser considerada en las siguientes circunstancias:
– Pacientes afectos de asma leve o moderada en los que los corticoides no sean de primera elección.
– Terapia preventiva en pacientes afectos de asma inducida por alérgenos, ejercicio o AAS.
– Terapia adicional en pacientes mal controlados con corticoides inhalados.
– El médico debe esperar una mejoría en el 50% de los pacientes. Si no se produce mejoría clínica en 14 días, se debe interrumpir el tratamiento, ya que probablemente se trata de un paciente no respondedor.
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