Antidiarreicos y espasmolíticos

La diarrea es un síntoma caracterizado por el aumento de la frecuencia, el volumen o el contenido de agua en las heces. Se trata de una respuesta inespecífica del intestino causada por diversos motivos, entre los que se encuentran las infecciones, administración de determinados fármacos o determinadas patologías intestinales, como por ejemplo la inflamación intestinal o la malabsorción. Aunque están producidas por fenómenos fisiopatológicos diferentes, en todas ellas se altera el equilibrio que debe existir entre los procesos de absorción y secreción gastrointestinal de electrolitos y nutrientes.

La diarrea se clasifica en aguda, cuando la duración es inferior a dos semanas o crónica, cuando persiste más tiempo. Según el individuo, el número habitual de deposiciones puede variar entre tres a la semana y tres diarias. En general, el peso de las deposiciones puede llegar a ser de 200 g al día en adultos, o en niños 10 g por kg de peso. Puesto que existe una gran variabilidad en función del individuo, lo importante es conocer cuándo se produce un cambio considerable en el número y peso de las deposiciones. La OMS indica que existe diarrea cuando hay tres o más deposiciones diarias de consistencia baja, o en aquellos casos en los que se observa elementos anormales, como pus, sangre o moco.

Tratamiento de la diarrea
El tratamiento es típicamente sintomático, debiéndose, en primer lugar, reponer líquidos y electrolitos, posteriormente identificar la etiología por la cual se desencadenó la diarrea y, por último, instaurar un tratamiento farmacológico, cuando sea oportuno.
Los medicamentos más utilizados son:
• Soluciones de rehidratación oral
• Adsorbentes
• Fermentos lácticos y afines
• Inhibidores de la motilidad intestinal
• Inhibidores de la secreción acuosa intestinal
• Antiinfecciosos intestinales
Uno de los medicamentos más utilizados en la actualidad para tratar la diarrea son los inhibidores de la motilidad intestinal, entre los que destacan los opioides, como por ejemplo la loperamida y el difenoxilato.

Opioides
Son inhibidores de la motilidad intestinal. Se trata de fármacos derivados de estructuras opioides, pero que no pueden ser absorbidos en el intestino, de ahí que no produzcan efectos sistémicos significativos. Como su nombre indica, proceden del opio.

Historia del opio
El opio se encuentra estrechamente unido a la historia de la Farmacia y de la Medicina. El opio, término que procede del griego opos, que significa jugo, es el látex desecado de la cápsula de adormidera Papaver somniferum album, planta herbácea procedente del Oriente medio.

Las primeras referencias que se tienen del uso del opio con cierta aplicación farmacéutica se remontan cinco siglos antes de Jesucristo, en Mesopotamia, en los valles de los ríos Tigris y Éufrates.

La medicina griega continúa utilizando este producto. La primera referencia indudable al jugo de amapola se encuentra en los escritos de Teofrasto en el siglo III a.C., a la que denominaba mekonium. Los efectos del opio son descritos en las obras maestras de la literatura griega épica como la Odisea o la Ilíada, en ellas Homero se refiere al opio como la "bebida de la hospitalidad".

Hipócrates, en torno al 400 antes de J.C., conocía y empleaba el jugo de adormidera, Divinum opus est sedaren dolorem. La primera persona que estudió las propiedades del opio fue Dioscórides, concretamente plasmó esos conocimientos en su libro Materia Medica. Galeno, reconocido médico griego, lo incluye en numerosas formulaciones, fundamentalmente para mitigar el dolor y las diarreas.

La medicina árabe también empleaba el opio, incluso se suele afirmar que Avicena se suicidó ingiriendo preparados de opio. Los médicos árabes difundieron por todo el territorio islámico unas pastillas que contenían opio, en algunas de ellas llevaban impresas las siguientes palabras: «mash Allah», que significa «presente de Dios».

En la antigua Roma, el opio se usaba con frecuencia y era, junto con la harina, un bien de precio controlado con el que no se permitía especular. Los mercaderes árabes introdujeron el compuesto en Oriente donde se utilizó principalmente para el control de la disentería.

Durante la Edad Media, el uso del opio pasa por situaciones de ostracismo y de resurgimiento. Con la vuelta de los cruzados de Oriente próximo, el opio vuelve a adquirir relevancia como remedio terapéutico. Durante el siglo XV, los conquistadores y navegantes españoles y portugueses cuando realizaban las expediciones a las Indias, tenían como objetivo secundario la búsqueda del opio, además de buscar y comercializar otras especias.
Paracelso fue el artífice de que se realzara el uso del opio en Europa, que había caído en desuso debido a su toxicidad. El médico, alquimista y astrólogo suizo lo utilizaba asiduamente en diferentes fórmulas, entre ellas el láudano, formulación de opio con alcohol o vino. En Europa, la fácil disponibilidad del mismo llevó a cierto grado de abuso, pero el problema nunca llegó a ser tan prevaleciente ni tan destructor de la sociedad como el abuso del alcohol. Los antiguos boticarios de la Edad Media confeccionaban diversos alcoholatos e hidrolatos, fármacos que se obtenían al destilar ciertas plantas con vapor de alcohol o vapor de agua. Dichos alcoholatos se dividen en alcoholaturas y tinturas. El primer grupo se elabora a partir de plantas frescas, mientras que el segundo emplea plantas secas.

A partir de esta época, en relación con los derivados del opio, las tinturas adquieren un protagonismo importante. Se utilizan, principalmente como analgésicos generales y también, en menor medida para los trastornos gástricos y las contracciones uterinas. De esta época son los llamados polvos de Dover, inventados por Tomás Dover, discípulo de Sydenham. Se trata de compuestos elaborados a base de opio (en torno al 95%) e ipecacuana, planta originaria de Sudamérica con un potente efecto emético y estimulante del apetito. Muy empleado en caso de intoxicaciones o envenenamientos. Durante estos años también se desarrollaron las primeras tinturas de opio, que están constituidas por 5 g de extracto de opio diluidos en 95 g de alcohol.

Thomas Sydenham inventó en el año 1660 el láudano que lleva su apellido y cuyo contenido y preparación describe de la siguiente manera: «Tómese vino de España, 1 libra; opio, 2 onzas; azafrán, una onza; canela y clavo en polvo, de cada uno un poco; hágase cocer todo esto a fuego lento, al baño maría, durante dos o tres días, hasta que el líquido tenga la consistencia necesaria; fíltrese luego y guárdese para hacer uso». Sydenham escribía en 1680: «De entre todos los remedios a que Dios Todopoderoso le ha complacido dar al hombre para aliviar los sufrimientos, no hay ninguno que sea tan universal y tan eficaz como el opio». Incluso hoy en día se puede recetar en algunos casos el láudano para el tratamiento de la diarrea. En España se siguió realizando como fórmula magistral este compuesto, vendiéndose en las farmacias a un precio de 30 céntimos por gramo en el año 1925.

En el curso de los siglos posteriores la admiración de la clase médica ante los efectos analgésicos del opio y de sus derivados se fue moderando al conocerse su toxicidad y su capacidad para ocasionar dependencia física. El conocimiento de estos efectos secundarios considerados indeseables, aunado a la falta de otros tipos de drogas capaces de ejercer una acción analgésica tan potente, estimularon una gran actividad de investigación científica para descubrir opiáceos sintéticos que tuvieran las propiedades positivas de este fármaco natural pero sin sus características negativas.

Uno de los sistemas de venta favoritos hasta los inicios del s XIX, era el correo, había una cantidad enorme de farmacéuticos, médicos y charlatanes que fabricaban preparados a base de alcohol, cocaína, opio, sus derivados y varias sustancias psicoactivas más. Bálsamos, tónicos, elíxires, ungüentos y polvos con mayores o menores proporciones inundan las droguerías. Algunos personajes de renombre de la época, como por ejemplo: Goethe, Novalis, Goya, Coleridge, Shelley, Byron, Wordsworth, Keats y Walter Scott muestran un consumo regular de láudano. Se supone que Goya y Walter Scott llegaron a tomar 800 gotas diarias de láudano, cantidad letal para más de una persona sin tolerancia. Otros ilustres usuarios de la droga fueron Edgar Alan Poe, Pedro el Grande, Catalina de Rusia, Federico II de Prusia, María Teresa de Austria, Luis XV de Francia, Guillermo II de Inglaterra, así como las casas reales de Suecia y Dinamarca.

Desde mediados del siglo XX la utilización del opio quedó restringida al tratamiento de los catarros intestinales, una de sus indicaciones clásicas. Aunque en la actualidad su empleo es puramente testimonial y se emplean determinados derivados opiáceos para tratar estas afecciones y otras del aparato digestivo, como las diarreas.

El opio en España
Después de la Guerra Civil, tanto Laboratorios Abelló como Unión Químico-Farmacéutica (Uquifa) son las empresas dedicadas a la comercialización de productos estupefacientes y comienzan a obtener los primeros alcaloides: morfina y sus sales.
En un antiguo anuncio de preparados de alcaloides del opio de los Laboratorios Abelló se puede observar cómo publicitan Espasmofren y Espasmosanil, indicados para el tratamiento de los espasmos –espasmolíticos–.

Espasmolíticos
La petidina fue preparada por los laboratorios Hoechst en un programa de investigación dirigido por Otto Eisleb encaminado a la búsqueda de espasmolíticos. Se trataba de simplificar la atropina trabajando sólo sobre la fracción piperidina del tropano. Prepararon numerosos ésteres de ácidos piperidinocarboxílicos. Uno de éstos, el N-metil-4-fenilisonipecotinato de etilo, obtenido en 1937, resulto ser un potente espasmolítico. Cuando el farmacólogo Otto Schaumann lo estudia en profundidad encuentra que provoca erección de la cola de gato y posteriormente de ratón, reacción típica de opiáceos (reacción o signo de Straub).
La petidina es menos potente que la morfina, pero su comienzo de acción es rápido y, además, es espasmolítica, lo que es útil cuando el dolor es de origen espasmódico.

Síntesis de la loperamida
Tras el descubrimiento de la petidina, se comienza a manipular con dicha molécula. Se realizaron diferentes ensayos hasta que finalmente se obtuvo la síntesis de dos nuevos fármacos antidiarreicos: difenoxilato y loperamida. La estructura 3,3-difenilpropil de ambas moléculas se asemeja a la estructura existente en la metadona y otros medicamentos con propiedades anticolinérgicas.

El laboratorio Janssen Pharmaceutica patentó como analgésico en 1959 el difenoxilato. El descubrimiento de sus propiedades antidiarreicas fue completamente fortuito: se observaba una disminución considerable de la cantidad de deposiciones en las jaulas de animales de experimentación tratados con difenoxilato. Este fármaco se absorbe bien desde el tracto digestivo, pese a ello apenas tiene efecto analgésico, puesto que presenta un rápido metabolismo hepático. Sin embargo, la capacidad de causar estreñimiento permanecía inalterada. Por ello, fue comercializado como antidiarreico. El difenoxilato fue formulado junto a pequeñas cantidades de atropina, para tratar de retrasar la absorción intestinal del mismo.

Posteriormente se sintetizó la loperamida, que tiene como principal ventaja que apenas se absorbe desde el tracto digestivo –por ejemplo, cuando se administra una dosis de 2mg, se absorbe al plasma sanguíneo únicamente 2ng/ml–; a causa de ello, ha llegado a ser el antidiarreico preferido en la mayoría de las situaciones.

La loperamida, como se ha mencionado anteriormente es un opiáceo y un derivado sintético de la piperidina. Se trata de una droga efectiva contra la diarrea generada por gastroenteritis o enfermedad inflamatoria intestinal, se encuentra en distintos países bajo los nombres comerciales: Fortasec, Lopex, Imodium... Fue descubierta en el año 1969 por la empresa Janssen Pharmaceutica.

Mecanismo de acción
La loperamida es un agonista de los opioides, que como la morfina, tienen efectos astringentes significativos. Este tipo de fármacos aumentan el tiempo de tránsito intestinal y la absorción de agua, además de reducir los movimientos de masa del colon. Aunque todos los opioides tienen efecto astringente, no se utilizan como antidiarreico por su potente efecto sobre el sistema nervioso central. La loperamida, sin embargo, no cruza la barrera hematoencefálica, y por ello no tiene efecto analgésico ni adictivo, pero mantiene su capacidad antidiarreica.
La loperamida es un agonista de receptores μ-opiáceos, que inhibe la liberación de prostaglandinas y acetilcolina en el plexo mientérico de Auerbach, reduciendo el peristaltismo intestinal. Al disminuir el tránsito intestinal, aumenta la absorción de agua y electrolitos, disminuyendo la frecuencia y la cantidad de deposiciones realizadas por el paciente que ingiere loperamida. Estas deposiciones se vuelven más viscosas, debido al menor contenido de agua. También presenta, en menor medida, cierto efecto antisecretor. Además incrementa el tono del esfínter anal, disminuyendo la incontinencia. En la tabla 1 se observa los principales efectos de la loperamida sobre el tracto gastrointestinal.

Farmacocinética
La administración por vía oral de la loperamida presenta una absorción del 40% en el tracto digestivo. Las concentraciones máximas se alcanzan a las 2 horas de la administración de una solución oral y a las 4,5 horas, en el caso de administrarse una cápsula. Se desconoce la distribución de la loperamida, ni tampoco si atraviesa la placenta o si se excreta en la leche materna. Aproximadamente, el 97% se une a las proteínas plasmáticas. El fármaco se metaboliza en el hígado, tiene una semivida de 10,8 horas. El 30% de la dosis se elimina por las heces sin alterar. La eliminación urinaria asciende a menos del 2%.

Efectos adversos y contraindicaciones
La loperamida está contraindicada en la diarrea producida por una colitis pseudomembranosa. Igualmente la loperamida está contraindicada en la diarrea ocasionada por microorganismos entéricos, ya que puede impedir la expulsión de las toxinas bacterianas. También está contraindicada en la disentería aguda.
Los pacientes con enfermedad hepática deberán ser vigilados cuidadosamente dado que pueden aumentar los niveles plasmáticos del fármaco al disminuir su metabolismo. Los niños de menos de tres años de edad pueden ser más sensibles a los efectos opiáceos de la loperamida.
La loperamida es normalmente muy bien tolerada siendo mínimas la reacciones adversas. Muchas veces es difícil distinguir entre los efectos secundarios del fármaco y los problemas asociados a la diarrea. Sin embargo se han comunicado dolor epigástrico y abdominal, distensión abdominal, somnolencia, mareos, estreñimiento, xerostomía, náuseas y vómitos. En muy raras ocasiones se ha producido un íleo paralítico, y cuando esto ha ocurrido, ha sido en casos de sobredosis, disentería aguda o en niños de menos de dos años.

Bibliografía