Las plaquetas influyen en la aterogénesis y en la trombosis arterial, especialmente del infarto agudo de miocardio donde las plaquetas se agregan formando un trombo, como resultado de la ruptura o erosión de las placas ateroscleróticas en las arterias coronarias, que obstruye la circulación sanguínea. Por lo tanto, los antiagregantes plaquetarios son útiles tanto en prevención primaria como secundaria de las enfermedades cardiovasculares. Los antiagregantes plaquetarios son medicamentos que actúan en la acción de las plaquetas a agregarse, ya que en condiciones normales el mecanismo fisiológico de las mismas es formar un tapón hemostático, inhibiendo la agregación plaquetaria y siendo utilizada como uso terapéutico de enfermedades vasculares arteriales de naturaleza antitrombótica.
Los anticoagulantes plaquetarios están contraindicados en coagulopatías congénitas, coagulopatías adquiridas, trombocitopenia, hemorragias recientes o que se estén llevando a cabo, alergias al antiagregante plaquetario. En casos de personas asmáticas debe vigilarse la existencia de un síndrome asmático si se produjera insaturación con el ácido acetilsalicílico (AAS).
En la actualidad se utilizan tres clases principales de agentes antiplaquetarios para el tratamiento de la aterotrombosis (tabla 1):
1. Ácido acetil-salicílico (Aspirina®).
2. Inhibidores P2 y P12 (Ticlopidina®, Clopidogrel®, Prasugrel®, Cangrelor®, Ticagrelor®).
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3. Antagonistas de los receptores Gp IIb/IIIa (Abciximab, Eptifibatide, Ticagrelor –utilizado únicamente vía intravenosa en el síndrome agudo coronario en combinación con otros agentes antitrombóticos–).
La Aspirina es popular en todo el mundo. Ortega y Gasset denominó nuestra era como la era de la Aspirina. Ha sido registrada por el Laboratorio Bayer. Los salicilatos tienen acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Estas actividades fueron conocidas por los egipcios. En la antigua china se conocía la madera de sauce para tratamientos antireumáticos. El libro de Dioscórides Materia Médica recoge la actividad del sauce ante los estados de patología. Durante la Edad Media la corteza de sauce se utilizaba para tratar la fiebre. Eichengrüm, con el conocimiento de que la acetilación disminuía la toxicidad, encargó a Hoffman, su ayudante de laboratorio, la síntesis del ácido salicílico. En 1897 Hoffman preparó el acido acetilsalicílico con las recetas de Gerhart y Kreaud para mejorar la pureza y fue rechazado porque era cardiotóxico. Eichengrüm empezó a utilizar el fármaco y comprobó que no afectaba al corazón, publicándose como único autor del descubrimiento. Con estos resultados, Bayer solicitó la patente del procedimiento, y reivindicó el método de fabricación. Se registró como Aspirin® y en 1934 Bayer puso a Hoffman como inventor en la patente americana. En 1949 la revista Pharmazie escribió un artículo de la verdadera historia del fármaco. El verdadero descubrimiento procede de Eichengrüm, Hoffman solo siguió sus instrucciones. En 1999, W. Sneader publicó la verdadera historia de la Aspirina, demostrada en la investigación de los cuadernos de Bayer.
El AAS y el clopidogrel son ampliamente utilizadas de forma crónica.
El AAS puede modificar la claudicación intermitente secundaria, que consiste en la manifestación más frecuente de la enfermedad arterial periférica. Se valoran los factores de riesgo vascular y hábitos de vida del paciente, por lo que se incluyen programas de ejercicio físico supervisado, para disminuir la posibilidad de apariciones de eventos cardiovasculares (IAM y AVC).
El clopidogrel parece ser más eficaz que el AAS al disminuir las complicaciones isquémicas en pacientes con valvulopatías arteriales periféricas.
Los antiagregantes orales nos proporcionan eficacia en la prevención de eventos trombóticos. Es recomendable limitar el uso a personas mayores de 50 años que tengan otros factores de riesgo coronario, como puede ser dislipemia, sedentarismo, tabaquismo, hipertensión arterial y diabetes.
El ácido acetil salicílico, debido a su eficacia y favorable coste-efectividad, es el tratamiento principal para todos los eventos aterotrombóticos. La eficacia de la Aspirina se encuentra en su capacidad para inhibir irreversiblemente la COX-1, y a su vez, la formación de TXA-2. Un metaanálisis reciente evaluó el papel de la Aspirina en la prevención primaria (95.000 sujetos con riesgo cardiovascular bajo) y secundaria (17.000 pacientes de medio/alto riesgo) y puso de manifiesto que, mientras en condiciones de alto riesgo las ventajas de la Aspirina superan el peligro de sangrado inherente, en prevención primaria la Aspirina está asociada con un beneficio absoluto de 0,06%/año, en comparación con el aumento de 0,03% en las hemorragias.
No obstante, hay un porcentaje de pacientes con alergia a la Aspirina, que puede provocar urticaria, edema o asma. Asimismo, se puede desarrollar una resistencia al AAS producto de la administración crónica del medicamento, siendo un 20% según estudios de resistencias realizados por el laboratorio Bayer. Como se han encontrado metabolitos del tromboxano A2 en orina, se puede determinar que la ciclooxigenasa no está inhibida completamente. No se conoce mucho por el momento el mecanismo de acción que proporciona resistencia, sin embargo, se han podido relacionar factores genéticos con mutaciones del gen que codifica la enzima que proporciona resistencia a bajas dosis del medicamento. Clínicamente, se puede llegar a la conclusión de la resistencia al AAS, cuando un paciente con tratamiento anticoagulado presente ataques isquémicos agudos, pudiendo ser por interacciones farmacológicas con otros medicamentos en pacientes polimedicados. El efecto secundario más frecuente es la intolerancia gastrointestinal, que es proporcional a la dosis administrada de AAS y también existe el riesgo hemorrágico asociado al AAS.
La ticlopidina, primer antiplaquetario de la familia de las tienopirinas, fue la alternativa para los pacientes con resistencias al ácido acetilsalicílico. Varios estudios (CATS y TASS) demostraron su eficacia en la disminución de los eventos trombóticos en pacientes que cursaban enfermedades aterosclerótica. El inconveniente que implica la ticlopidina es que tiene un periodo de latencia, por lo que su efecto es tardío y por tanto limita el uso.
El principal efecto secundario es la producción de marcada neutropenia, dándose en una menor incidencia trombocitopenia grave reversible, anemia aplástica, hipercolesterolemia y púrpura trombótico trombocitopenia. También pueden producirse diarreas y erupciones cutáneas. Durante el primer trimestre del tratamiento es obligatorio controlar el hemograma.
El clopidogrel fue aprobado por la FDA en noviembre de 1997. Es un antiagregante plaquetario con estructura tienopiridínica y es la siguiente molécula: (S)-á-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2- c] piridino-5 (4H) ácido acético metil éster.
Varios estudios demostraron su potencialidad antitrombótica, antiagregación plaquetaria y su efectividad.
Se puede tomar solo o se puede combinar con el ácido acetilsalicílico en la prevención y tratamiento de aterosclerosis (infarto de miocardio, trombosis y muerte vascular).
Las reacciones secundarias del clopidogrel son principalmente las erupciones cutáneas, ya que los efectos secundarios hematológicos son mínimos y no necesita un recuento plaquetar y leucocitario como en el caso de la ticlopidina.
El clopidogrel y la ticlopidina son profármacos y la diferencia más llamativa que existe entre ambos es que los alimentos aumentan la biodisponibilidad del clopidogrel y que como es metabolizado en el hígado tiene menos reacciones adversas que la ticlopidina.
La ticlopidina inhibe específicamente la agregación plaquetaria producida por el ADP (según muestran estudios en ratas).
El mecanismo de acción de la Aspirina consiste en una inhibición irreversible (enlace covalente) de la ciclooxigenasa, que es una enzima clave en el metabolismo de los eicosanoides, grupo de lípidos que comprende las prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos. La prostaglandina H2 es un precursor del tromboxano, que participa en mecanismos de coagulación facilitando la activación plaquetaria. Al inhibir la COX no se producirá la síntesis de tromboxano A2 ni la consecuente agregación plaquetaria.
El clopidogrel inhibe la función plaquetaria disminuyendo afecciones cardiovasculares ateroscleróticas como son los accidentes cerebrovasculares isquémicos, el infarto de miocardio, la angina inestable y la anginoplastia. Al inhibir la agregación de las plaquetas disminuye la incidencia de las afecciones cardiovasculares ateroscleróticas.
Las plaquetas son muy importantes en la trombosis arterial al adherirse a endotelios de los vasos dañados, ya que al activarse se adhieren más plaquetas debido al fibrinógeno, molécula encargada de unir las plaquetas entre sí, que es liberado del receptor Gp IIb/IIIa al producirse un aumento de calcio intraplaquetar producto de la activación del ADP al purinorreceptor P2Y1 y P2Y12. y expresión y ensamblaje de receptores para el fibrinógeno.
Las plaquetas pueden ser activadas por el bifosfato de adenosina (ADP), puesto que se encuentra en altas concentraciones en los gránulos plaquetarios; al liberarse inicia o refuerza la agregación plaquetaria. El receptor específico del ADP es un purinorreceptor P2Y1, que al ser activado produce un cambio de la forma de las plaquetas, produciéndose un aumento de calcio intracelular y ensamblaje con el receptor Gp IIb/IIIa con la expresión de la P-selectina (glicoproteína de membrana que facilita la interacción entre las plaquetas y otras células). Como la P-selectina es un indicador de la agregación plaquetaria, aquellas personas que estén en tratamiento con clopidrogrel tendrán una concentración baja de la misma. El clopidogrel bloquea la agregación plaquetaria inducida por el ADP, de manera que modifica al receptor plaquetario de ADP P2Y12 reversible y selectivamente, y previene de este modo la secuencia de eventos que desencadenan, produciendo la agregación plaquetaria.
La actividad antiagregante se debe a un metabolito de corta duración que es producido por la activación hepática del citocromo P450.
El clopidogrel atenúa la agregación plaquetaria producida por trombina y colágeno.
En resumen, el clopidogrel inhibe selectivamente el receptor P2Y12, que es un receptor plaquetario del ADP. El receptor tiene 7 dominios transmembrana acoplados a proteínas G inhibidoras. La unión selectiva del receptor P2Y12, el clopidogrel antagoniza la inhibición por el ADP de la adenilciclasa, aumentando el adenosinmonofosfato cíclico (AMPc). Valores elevados de AMPc producen estados refractarios de las plaquetas y evitan cambios conformacionales de los receptores Gp IIb/IIIa. El clopidogrel interfiere en las señalizaciones intraplaquetarias que producen la activación de la Gp IIb/IIIa.
La posología de los antiagregantes plaquetarios analizados es la siguiente:
1. AAS: 80-325 mg/24 h. (dosis que se tolera bien). En casos de desarrollar una cardiopatía isquémica no se recomienda la asociación con dipiridamol® por la posibilidad de desarrollar una crisis anginosa, aunque en los casos de enfermedad vascular cerebral es beneficiosa la asociación siendo la posología de 200 mg/24 h.
2. Ticlopidina: 250 mg/24 h fraccionada en 2 tomas. En caso de intolerancia, hipersensibilidad a la AAS o casos que a pesar de la administración de AAS se produzcan ataques isquémicos recidivantes se justifica la administración de ticlopidina; sin embargo, así como están las cosas de la Seguridad Social se recomendaría la administración de AAS, si es posible, ya que es más económico.
3. Clopidogrel: 75 mg/24 h. Antiagregante de elección cuando debe sustituirse AAS por intolerancia o hipersensibilidad, ya que es mejor tolerado por el paciente y tiene menos efectos secundarios que la ticlopidina.
En pacientes anticoagulados que requieran de una intervención quirúrgica programada, siempre bajo prescripción médica, deberá suspenderse el tratamiento en un periodo mínimo de 7 días para que sean mínimas las hemorragias consecuentes de la operación.
Bibliografía
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