El virus de la hepatitis C (VHC) fue descubierto en 1989 por cuatro investigadores: Michael Houghton, Qui-Lim Choo, George Kuo y Daniel W. Bradley. Los virus de las hepatitis A y B se habían identificado décadas atrás, y el resto de hepatitis virales se conocían como «no A no B». Posteriormente, se supo que entre el 90 y el 95% de estos últimos casos estaban causados por el VHC. La identificación fue un hito fundamental en lo que ha sido la lucha contra esta enfermedad, pues al poco tiempo permitió desarrollar pruebas para detectar la presencia del virus en sangre. Hace 25 años, las transfusiones constituían la principal forma de transmisión del virus, pero la aplicación del cribado a todas las donaciones sanguíneas a partir de 1990 ha reducido el riesgo a menos de un 0,01%.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que en el mundo hay cerca de 150 millones de personas con infección crónica por el VHC, y que entre 350.000 y 500.000 infectados fallecen cada año a causa de enfermedades relacionadas con esta forma de hepatitis. El 15-45% de las personas que se infectan eliminan espontáneamente el virus de su organismo en 6 meses sin necesidad de tratamiento, pero el 55-85% restante desarrollará hepatitis C crónica. Entre estos últimos, el riesgo de cirrosis hepática es del 15-30% al cabo de 20 años.
En España no se dispone de datos precisos sobre el alcance epidemiológico de la enfermedad. Según distintas fuentes, el número de infectados podría variar entre el medio millón y el millón, pero lo cierto es que sería necesario realizar un estudio epidemiológico en condiciones para precisar la cifra de una manera más exacta. Además, hay que tener en cuenta que un 25-40% de los infectados no están diagnosticados.
Ramon Planas, jefe del Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, de Badalona (Barcelona), calcula que en nuestro país hay alrededor de 500.000 personas infectadas por el VHC, al tiempo que recuerda que constituye la principal causa de cirrosis, de muerte por hepatopatía y de trasplante hepático. «Alrededor del 50% de los trasplantes de hígado que se realizan en España –subraya– son consecuencia de una cirrosis descompensada por el VHC o de un carcinoma hepatocelular, cuya causa es la cirrosis derivada de la hepatitis C.»
Se trata de la enfermedad infecciosa que más mortalidad causa en nuestro país. Un estudio publicado en 2009 por García-Fulgueiras et al. en el European Journal of Gastroenterology and Hepatology hizo una estimación de las muertes relacionadas con la hepatitis C, basándose en datos del año 2000 del Instituto Nacional de Estadística. Los resultados muestran que la enfermedad era responsable del 70% de las muertes por hepatocarcinoma celular, y del 50% de las defunciones por cirrosis. El número de fallecimientos atribuibles a la hepatitis C aquel año fue, según este estudio, de 4.342 personas, una cifra que duplicaba la causada por el sida.
Un hecho positivo es que la incidencia está disminuyendo desde que en 1990 es obligatorio el cribado en todos los productos sanguíneos, transfusiones y hemoderivados para descartar la sangre infectada. «En consecuencia –señala Ramon Planas–, los casos postransfusionales, que constituían la primera causa, han desaparecido desde entonces. Por otra parte, también han disminuido los casos por consumo de drogas por vía parenteral, que era la segunda causa, gracias a una mayor concienciación y a los programas de intercambio de jeringuillas.»
Los nuevos casos están disminuyendo en todo el mundo, y en España en particular, «pero en cambio –añade este especialista– no ocurre lo mismo con el número de casos totales. Esto se debe a que la mayor parte de los afectados se infectaron antes de 1990, y a que estamos ante una enfermedad que tiene una historia larga. Es decir, que transcurren muchos años hasta que aparecen consecuencias deletéreas para el hígado. Desde que una persona empieza a padecer hepatitis crónica hasta que desarrolla cirrosis pueden pasar unos 25 años. Esto significa que la gente que se infectó hace 20 o 25 años está comenzando ahora a presentar complicaciones como cirrosis y cáncer de hígado. Por lo tanto, el número de casos va a disminuir, pero lo hará de forma lenta».
Al respecto, la Federación Nacional de Enfermos y Trasplantados Hepáticos (FNETH) emitió el pasado octubre un comunicado conjunto con la Confederación Española de Personas con Discapacidad Física y Orgánica (COCEMFE) en el que se señalaba que, en los próximos 10 años, se espera un pico de diagnósticos espontáneos de hepatitis C muy graves. «El retraso en la detección y su tratamiento –decía la nota– está suponiendo más de 10.000 nuevas personas discapacitadas orgánicas al año. Y, si se tiene en cuenta que falta diagnosticar a más de 400.000 enfermos silentes, habrá un mínimo de 150.000 que pasarán a engrosar el número de personas con discapacidad en los próximos 10 años.»
Tratamientos que curan
Durante los últimos meses, los medios de comunicación se han hecho eco de la aparición de nuevos medicamentos antivirales de acción directa que, combinados, consiguen curar la hepatitis C en la gran mayoría de pacientes. No obstante, la repercusión mediática se ha centrado en los problemas derivados de su precio –en especial, el de sofosbuvir–, que dan lugar a restricciones de uso por las diferentes administraciones sanitarias. Obviamente, no sólo es un problema de España, sino de todos los países.
Haciendo memoria para enmarcar los nuevos fármacos en la historia del tratamiento de la enfermedad, vemos que el interferón alfa fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense como terapia de la hepatitis B en 1991. Años más tarde, en 1998, aprobó la primera combinación de interferón y ribavirina. Ya en el siglo XXI, concretamente en 2001, se autorizó el uso del interferón pegilado, que también se combina con ribavirina. Es lo que se ha venido utilizando hasta 2011, un tratamiento que cura al 45-50% de los pacientes.
A partir de mediados de 2011 –principios de 2012 en España–, y gracias a los avances en el conocimiento del ciclo replicativo del virus y de las enzimas que necesita para multiplicarse, se identificaron nuevas dianas terapéuticas y, en consecuencia, nuevos fármacos. Los primeros fueron los inhibidores de la proteasa, enzima que favorece la multiplicación del virus. La primera generación de esta familia estuvo formada por boceprevir y telaprevir. «Significaron un avance importante –recuerda Ramon Planas–, puesto que pasamos de unas tasas de curación del 45-50% al 70-75% en pacientes con el genotipo 1 del virus. La duración del tratamiento era más o menos la misma –la mayoría de pacientes 48 semanas, y un pequeño porcentaje 24 semanas–. Pero se ganó en efectividad a costa de un aumento significativo de los efectos adversos, sobre todo anemia, que requería transfusiones, factores de crecimiento, eritropoyetina, etc. Los pacientes se curaban en un alto porcentaje, pero lo pasaban realmente muy mal durante el tratamiento. La comunidad de enfermos creía que los efectos adversos se debían más al interferón y no tanto a los inhibidores de la proteasa, pero no era así, ya que se debía a la combinación de todos esos fármacos en su conjunto.»
En cuestión de sólo 3 años, el avance que supusieron los inhibidores de la proteasa de primera generación ya es obsoleto. En febrero de 2014, la Unión Europea aprobó sofosbuvir, un inhibidor de la polimerasa del virus. En mayo se aprobó simeprevir, inhibidor de la proteasa de segunda generación, «que a diferencia de los de primera generación requiere sólo un comprimido al día y prácticamente carece de efectos adversos», apunta Planas. En septiembre, la Unión Europea dio luz verde al daclatasvir, comercializado en España en febrero del presente año, que actúa sobre el sistema de replicación NS5A.
El avance que representan es espectacular. «En principio, estos tres fármacos se utilizan asociados a interferón pegilado y ribavirina –comenta Planas–. No pueden utilizarse en monoterapia porque en tal caso el virus generaría resistencias. El sofosbuvir, por ejemplo, es activo frente a todos los genotipos y, en la mayoría de los casos, en lugar de necesitar 24 o 48 semanas de tratamiento sólo se necesitan 12 semanas. En cuanto a porcentajes de curación, con este fármaco alcanzamos el 85-90%. Por su parte, el simeprevir es eficaz en pacientes con genotipo 1 y genotipo 4. La duración del tratamiento es de 24 semanas en el 80% de los casos, y se curan el 88% de los pacientes. Con daclatasvir el tratamiento en la mayoría de pacientes es de 24 semanas, y también llegamos a tasas de curación del 85%.»
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Los nuevos antivirales En 2011 se aprobaron los dos inhibidores de la proteasa existentes, el telaprevir, comercializado por Janssen como Incivo®, y el boceprevir, comercializado en España por MSD como Victrelis®. Los nuevos fármacos aprobados este año y algunos de los que estarán disponibles en los próximos meses son los siguientes: • Sofosbuvir (Sovaldi®). Inhibidor de la polimerasa del VHC. Comercializado por Gilead. Aprobado por la FDA en diciembre de 2013 y por la Unión Europea en febrero de 2014. El acuerdo de financiación en España se alcanzó a principios de octubre. • Simeprevir (Olysio®). Inhibidor de la proteasa de segunda generación. Comercializado por Janssen. Autorizado por la FDA en septiembre de 2013 y por la Unión Europea en mayo de 2014. El acuerdo de financiación en España se alcanzó en julio. Se viene utilizando en nuestro país desde la segunda mitad de 2014. • Daclatasvir (Daklinza®). Inhibidor de la proteína NS5A. Comercializado por Bristol-Myers Squibb. Aprobado por la FDA en agosto de 2014, por la Unión Europea en noviembre y por la sanidad española en diciembre. • Ledipasvir (Harvoni®). Inhibidor de la proteína NS5A. Desarrollado por Gilead. Aprobado por la FDA en octubre de 2014 y por la Unión Europea un mes después. Se combina con sofosbuvir en un solo comprimido. El nombre comercial, Harvoni®, se refiere al producto que combina los dos fármacos. Está prevista su aprobación en España durante el primer semestre de 2015. • Paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir (Viekirax® y Exviera®). Fármacos antivirales de acción directa que inhiben, respectivamente, la proteasa, la NS5A y la polimerasa. Desarrollados por AbbVie, la idea es su administración conjunta en dos comprimidos diarios, uno con paritaprevir, ombitasvir y ritonavir (Viekirax®) y otro con dasabuvir (Exviera®). La combinación fue aprobada por la FDA en diciembre. Se prevé la aprobación en España durante el primer semestre de 2015. • Grazoprevir/elbasvir. Fármacos en desarrollo clínico de MSD. Grazoprevir es un inhibidor de la proteasa y elbasvir de la NS5A. Todavía no aprobados por ninguna agencia reguladora. |
Lo más habitual, por el momento, es que estos antivirales de acción directa se utilicen combinados con interferón y ribavirina, pero también pueden combinarse entre sí en aquellos pacientes que presentan intolerancia al interferón o en los que este fármaco está contraindicado. El problema es que, si estos medicamentos ya son costosos por separado, combinarlos implica aumentar todavía más el precio por tratamiento. Esto provoca que, dependiendo de cada comunidad autónoma, el uso de estas «biterapias» esté restringido.
Ramon Planas apunta que en Cataluña se acepta la combinación de sofosbuvir y simeprevir en uso compasivo únicamente en tres escenarios: «En primer lugar, en aquellos pacientes que están en lista de espera de trasplante hepático, para que cuando llegue el momento del trasplante el virus sea indetectable en sangre y el nuevo hígado que reciba no se reinfecte. De este modo evitaremos el rechazo del órgano. En segundo lugar, en los pacientes trasplantados que presentan complicaciones graves relacionadas con el virus de la hepatitis C. Y en tercer lugar, el grupo más numeroso, en los pacientes con cirrosis o precirrosis que no toleran el interferón por presentar niveles bajos de plaquetas, de albúmina, etc.».
A diferencia de lo que ocurre en nuestro país, la combinación de sofosbuvir y simeprevir es el tratamiento que más se utiliza en Estados Unidos, aunque también hay problemas de accesibilidad, según la aseguradora a la que pertenezca el paciente, derivados de su precio. Por otro lado, la FDA aprobó en octubre y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en noviembre una combinación fija en un solo comprimido de dos fármacos comercializados por Gilead, sofosbuvir y ledipasvir, que se toma una sola vez al día y consigue curar al 95% de los pacientes en sólo 12 semanas. Eso sí, su precio para esas 12 semanas es de 89.000 dólares. Planas anuncia, asimismo, que el 12 de enero del presente año la EMA ha aprobado otra combinación de tres antivirales (paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir) en dos comprimidos, que también cura al 95% de los enfermos en 12 semanas. La llegada de todos estos nuevos fármacos y la competencia entre compañías farmacéuticas probablemente conducirán a un abaratamiento de los precios.
Según Antonio Bernal, presidente de la FNETH, «a los enfermos de hepatitis C nos ha tocado convivir con el problema de los precios de los medicamentos innovadores, pero creo que poco a poco estos problemas se irán subsanando. Tenemos la esperanza de que la sucesiva aparición de nuevos medicamentos irá rebajando los precios, y finalmente se podrá tratar a todos los pacientes en función de sus necesidades. Respecto a los políticos, confiamos plenamente en que no todo se quedará en palabras, y en que las comunidades autónomas, máximas responsables de la aplicación de los tratamientos, asumirán las prescripciones realizadas por los especialistas».
Impacto infravalorado
Como ya se ha indicado anteriormente, el impacto de la hepatitis C en términos de morbimortalidad es enorme, pero tanto especialistas como pacientes consideran que durante mucho tiempo no se ha prestado a esta enfermedad la atención que merece. El presidente de la FNETH declara que «a la hepatitis C se está destinando muchísimo menos dinero que a otras enfermedades. Es la gran enfermedad silenciada. Probablemente porque todavía existe el convencimiento de que avanza muy poco a poco, y de que los síntomas aparecen al cabo de muchos años de la infección. Eso es cierto, pero cada vez nos vamos acercando más a la fecha en que aparecerán las complicaciones y se creará un pico de pacientes en situaciones de cirrosis y cáncer hepático que pueden ser irreversibles. La enfermedad avanza lentamente, pero avanza».
Ramon Planas coincide en que existe esa infravaloración de su impacto. «El virus del sida, por ejemplo, tiene un gran impacto social –declara–. Se proporciona tratamiento a todos los pacientes con VIH, pero no se les cura. Lo mismo ocurre en oncología, ya que en una importante proporción de casos lo que se consigue es aumentar las supervivencia durante varios meses o incluso un año, pero no se consigue curar el cáncer. Y el coste no se reduce en esas enfermedades que no se curan. En el caso de la hepatitis C sí que estamos hablando de curación en la gran mayoría de casos.»
Este especialista también subraya que, cuantitativamente, lo que se dedica al virus de la hepatitis C es menor de lo que se debería dedicar en comparación con otras enfermedades. «Por ejemplo, se destina más dinero al tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que a la hepatitis C. Tal vez sea un problema de asunciones. Hay que tener en cuenta que hasta 2011, cuando sólo disponíamos de interferón y ribavirina, el tratamiento medio de un paciente era de 4.000 o 5.000 euros. Con los inhibidores de la proteasa de primera generación ya era de unos 25.000. Si administramos dos de los nuevos antivirales combinados sin interferón, la cifra si sitúa en estos momentos en torno a los 50.000 euros. De entrada parece muchísimo dinero, pero hay que relativizarlo y compararlo con otras enfermedades que no se curan.»
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Comité de expertos y plan estratégico El pasado 12 de enero, Sanidad constituyó el comité de expertos de hepatitis C, dirigido por Joan Rodés Teixidor, hepatólogo que preside en la actualidad el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Clínic-IDIBAPS. Su primera tarea era redactar en cuestión de unas 3 semanas un borrador sobre el tratamiento de los enfermos y, más adelante, disponer un Plan Estratégico para el Abordaje de la Hepatitis C. El borrador contiene cuatro líneas de trabajo: conocer la epidemiología de la enfermedad, establecer las prioridades terapéuticas con criterios científico-clínicos, crear un registro de pacientes para seguir su evolución, e incluir en el tratamiento los nuevos fármacos cuya eficacia haya sido científicamente demostrada. En la última reunión del Consejo Interterritorial del SNS del 15 de enero, en la que se estrenaba Alfonso Alonso como nuevo ministro de Sanidad, la hepatitis C, y más concretamente el acceso a los nuevos tratamientos, constituyó el tema más extensamente tratado. El ministro señaló la necesidad de que todas las comunidades autónomas cuantifiquen el número de casos que existan en su territorio, clasificados en función de su gravedad clínica. Con esta información se podrá poner en marcha más adelante el citado Plan Estratégico, coordinado por Joan Rodés. Alfonso Alonso también anunció que se descarta cualquier tipo de fondo específico de financiación para esta enfermedad, al menos hasta que se disponga de un registro fiable de pacientes. |
Restricciones
Tanto las restricciones de acceso a estos nuevos tratamientos debidas a su elevado coste como las demandas de los pacientes y las negociaciones entre Administración y laboratorios han ocupado bastantes páginas de los medios durante los últimos meses. Con motivo del Día Mundial de la Hepatitis, el 28 de junio, la OMS instó a los gobiernos de todos los países a facilitar el acceso a las nuevas terapias. Incluso Francia lanzó una iniciativa dirigida a unir esfuerzos entre los 28 países miembros de la Unión Europea para combatir conjuntamente el alto precio del sofosbuvir, propuesta que fue rechazada en julio y aplazada.
También en julio el gobierno español alcanzó un acuerdo con Janssen sobre el precio del simeprevir. El tratamiento de 12 semanas con este fármaco se estableció en un máximo de 25.000 euros por enfermo, pero se acordó un tope de gasto, una especie de «tarifa plana», de modo que cuantos más pacientes sean tratados más barata resultará la terapia por enfermo.
En cuanto al sofosbuvir, tras meses de negociaciones se dio luz verde a su financiación a principios de octubre «en los estadios de la enfermedad que carecen de tratamiento eficaz en la actualidad».
Dado que la situación económica de las administraciones sanitarias no es demasiado boyante, los primeros pacientes que pueden ser tratados con los nuevos antivirales son aquellos que se encuentran en fases más avanzadas de su hepatitis C. Es una manera comprensible de priorizar los recursos, pero sólo hasta cierto punto. El presidente de la FNETH recuerda que estos nuevos medicamentos eliminan el virus C del organismo, pero no curan los daños que ya ha causado la enfermedad en el hígado. «Por eso es muy importante curar a los pacientes antes de que alcancen fases avanzadas, de manera que puedan llevar a cabo en el futuro una vida normal y dejen de generar gasto al sistema sanitario debido a la hepatitis C. Ojalá se pudieran utilizar las nuevas combinaciones en todos los enfermos, pero somos conscientes de que no va a ser así de momento, aunque creemos que sí será posible dentro de pocos meses», declara.
No obstante, la situación se complica si tenemos en cuenta que en España las comunidades autónomas tienen las competencias sanitarias y cada consejería es la que decide sobre el acceso a estos antivirales, de manera que los pacientes de una determinada autonomía podrían ser tratados con fármacos que se les niegan a los enfermos de la comunidad vecina.
Para Antonio Bernal, la inequidad entre comunidades autónomas «es algo hoy por hoy inevitable. En materia de sanidad son totalmente autónomas. Los únicos que pueden hacer algo son los pacientes, exigiendo ser atendidos a cada consejería de sanidad y que cada una cumpla los criterios marcados por el comité de expertos creado por el Ministerio, respetando el tipo de pacientes que deben ser tratados. Es una batalla que hay que lidiar autonómicamente, porque no hay forma de hacerlo de manera unificada».
Atención primaria
Para Antonio Bernal, otro de los problemas que deben resolverse reside en la necesidad de que los infectados por el VHC sean atendidos por especialistas. En ciertas zonas del país, es habitual que una importante proporción de casos diagnosticados no se hayan remitido al hepatólogo, al considerar el médico de atención primaria que se encuentran todavía en una fase poco avanzada. El mensaje del presidente de la FNETH a los facultativos del primer nivel asistencial es que deriven a sus pacientes. «Los médicos de atención primaria tienen limitaciones a la hora de pedir pruebas diagnósticas para conocer en qué fase está la enfermedad, y además no pueden tratar a los pacientes con los fármacos que se utilizan –señala–. Puede ocurrir que las transaminasas hepáticas de un paciente sean estables y no presente sintomatología, y que el médico de atención primaria no considere necesario derivarlo. Pero pensamos que un paciente con hepatitis C debe ser valorado por una unidad especializada, que es la que tiene autorización para realizar determinadas pruebas (carga viral, fibroscán, etc.) y la capacidad de decisión para que reciba tratamiento o sea enviado de nuevo a atención primaria con unas determinadas pautas de seguimiento.»
Futuro esperanzador
A pesar de que el abordaje de la hepatitis C en su conjunto requiere superar numerosas dificultades (cribado, precio de medicamentos, accesibilidad al tratamiento, inequidad...), los nuevos fármacos y su poder curativo constituyen la gran noticia. Por eso el presidente de la FNETH contempla el futuro con optimismo. «El tema económico es una pelea que debe lucharse en otra parte. Hasta hace poco tiempo muchos no teníamos posibilidad de tratamiento y debíamos resignarnos. Ahora existe un amplio arsenal terapéutico y nuevos fármacos por venir. Todo esto tiene que ser motivo de ilusión, no motivo de desesperación ni de angustia por que se nos vaya a pagar o no el tratamiento. Pensamos que la disponibilidad de nuevos medicamentos es un paso adelante muy importante para nosotros como pacientes, puesto que se amplía el arsenal terapéutico, y ello permitirá a los hepatólogos determinar el tratamiento más idóneo para cada paciente con altas posibilidades de curar tanto a enfermos que se encuentran en fases previas como en fases más avanzadas. Con una doble combinación de antivirales se podrá tratar a pacientes que ahora no recibían tratamiento porque no toleraban algunos de los medicamentos existentes. Y además de los fármacos aprobados, habrá nuevas incorporaciones de medicamentos durante los próximos meses. Por lo tanto, atravesamos un momento que nos hace sentir contentos, ilusionados y optimistas.»