Fundamento y necesidad del servicio
La insuficiencia hepática crónica (IHC) representa la octava causa de muerte en el mundo entre los 18 y 55 años. Es la razón más habitual de ingreso hospitalario en unidades de gastroenterología y hepatología y constituye la principal indicación de trasplante hepático.
El fracaso hepático crónico es probablemente uno de los síndromes clínicos más complejos observados en patología humana. Además de los problemas asociados al deterioro de la función hepática, estos pacientes desarrollan complicaciones relacionadas con la hipertensión portal y con la situación estratégica que el hígado ocupa entre el intestino y la circulación sistémica1.
Debido a que el metabolismo hepático es complejo, actualmente no existe ningún marcador endógeno que nos informe sobre la depuración hepática de los fármacos. En consecuencia, no se dispone de algoritmos de referencia ni estudios prospectivos sobre la seguridad de los medicamentos en los enfermos con IHC que faciliten la dosificación de medicamentos en los pacientes con este perfil.
En base a este hecho, se ha visto oportuno ampliar la información que ofrecen las fichas técnicas, a través de la revisión de publicaciones para así ofrecer un nuevo servicio de atención farmacéutica a los pacientes ingresados.
La inserción de un servicio de atención farmacéutica fundamentado en la valoración de la función hepática es útil para la estimación adecuada del pronóstico de vida debido a que contribuye a la toma de decisiones en diferentes escenarios clínicos tales como: el ajuste de dosis en los fármacos, indicaciones de cirugía o el trasplante hepático.
Tras valorar la viabilidad del servicio, se ha visto que existen distintas escalas de puntuación que persiguen este objetivo.
Por un lado tenemos el sistema MELD (del acrónimo inglés MELD, "Model for End-stage Liver Disease"). Éste es un sistema de puntuación para medir la severidad de la enfermedad hepática crónica. Fue inicialmente desarrollado para predecir la muerte dentro de 3 meses de cirugía en pacientes que habían sido sometidos a TIPS (transyugular intrahepatic portosystemic shunt) y fue subsecuentemente hallado útil para determinar el pronóstico y para priorizar los pacientes en espera de trasplante2.
Se ha observado que tradicionalmente se utilizaba la escala de Child-Pugh para clasificar la severidad de la IH (Insuficiencia Hepática) y estimar su impacto sobre la farmacocinética. A partir de aquí, con la información de los medicamentos, podremos formular los requisitos de ajuste de dosis en pacientes con cirrosis hepática.
Al ver que la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA (European Medicines Agency) ha recomendado mayormente la clasificación del Child-Pugh en los últimos años en la evaluación de la farmacocinética y ajuste de dosis en pacientes con IH, se ha considerado aplicarla a los pacientes del hospital con unos niveles de bilirrubina superiores a 34 µmol/L. Su finalidad es evitar la acumulación de fármacos que se eliminan via hepática y podrían dar lugar a reacciones adversas.
Se trata de una clasificación semi-cuantitativa tradicional utilizada para dar recomendaciones sobre la dosificación de medicamentos. La puntuación indica el grado de daño hepático crónico.
La tabla 1 muestra las variables de la clasificación de Child-Pugh así como la puntuación que se obtiene de cada una de ellas en función de los valores de las analíticas.
El grado A se refiere a la enfermedad compensada, el grado B corresponde a un compromiso funcional significativo, y el grado C es enfermedad descompensada.
Las variables pronósticas de mayor importancia en la cirrosis son: concentración plasmática de bilirrubina, concentración plasmática de albúmina y el tiempo de protrombina.
Algunos de los cambios que se producen en los enfermos hepáticos son:
- Disminución de la cantidad y/o la actividad enzimática del hepatocito. Reduce la eliminación de los fármacos con baja fracción de extracción.
- Disminución de la masa celular. Reduce la eliminación de fármacos de alta o baja tasa de extracción y aumenta la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta tasa de extracción por disminución de su efecto de primer paso.
- Disminución del flujo sanguíneo hepático. Reduce la eliminación de los fármacos con alta fracción de extracción.
- Derivación portosistémica. Aumenta la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta tasa de extracción.
- Capilarización sinusoidal. Aumenta la biodisponibilidad oral de los fármacos con alta tasa de extracción por disminución de su primer paso hepático y, cuando afecta al aporte de oxígeno, reduce la eliminación de los fármacos con metabolismo oxidativo.
- Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia y disminución de la α1-glucoproteína ácida. Reduce la unión de fármacos a proteínas del plasma, lo que aumenta el aclaramiento de los fármacos con baja tasa de extracción y alta unión a proteínas plasmáticas.
- Disminución de la función renal. Suele pasar desapercibida porque el aclaramiento de creatinina4.
Concretamente, los cambios que se producen en la farmacocinética son los siguientes:
a) ABSORCIÓN: la absorción de los fármacos administrados vía oral se puede ver alterada debido a diferentes patologías que suelen afectar este tipo de pacientes. La hipertensión portal causa una elevada permeabilidad intestinal en los pacientes con cirrosis alcohólica. Además, se produce la reducción de varias hormonas gastrointestinales. También se produce una alteración en la expresión y actividad de los transportadores que facilitan la absorción de la sangre a los hepatocitos. Todo ello afecta a la velocidad y grado de absorción de los fármacos de liberación lenta. La acción de éstos puede enlentecerse aún más en este grupo de pacientes.
b) DISTRIBUCIÓN: La disminución de proteínas plasmáticas, como en el caso de la hipoalbuminemia, y la unión a estas puede alterar la distribución del fármaco. La unión a proteínas es imprescindible para el paso de membranas y el acceso a tejidos diana en algunos fármacos.
Fármacos hidrofílicos
Afectaciones como el edema y grado de ascitis hacen que el volumen de distribución de los fármacos hidrofílicos aumente. En estos fármacos necesitarán ser aumentadas las dosis cuando se requiera una rápida acción de los mismos. Además, al ser hidrofílicos no pueden atravesar libremente membranas y la hipoalbuminemia les afecta.
Fármacos lipofílicos
Por otro lado, también se ha visto que en las moléculas lipófilas, que pueden atravesar las membranas libremente, una variación de la concentración libre de fármaco promovida por la escasez de la albúmina puede augmentar el volumen de distribución. Al mismo tiempo, el incremento en el volumen de distribución se asocia con un aumento en la vida media de eliminación: los fármacos tardan más en eliminarse. Sin embargo, la mayoría de fármacos hidrofílicos se eliminan vía renal de forma inalterada por lo que en este caso más que la función hepática debe ser valorada la función renal.
c) METABOLISMO y EXCRECIÓN: Se produce una reducción del aclaramiento y un aumento de la semivida del fármaco. Esto es debido a la reducción de la masa celular hepática, a la disminución de la actividad enzimática y a la disminución de la toma de oxígeno y fármacos a través del endotelio. Las isoenzimas del citocromo P450 se ven especialmente afectadas. Además, con la disminución de proteínas plasmáticas (principalmente la albúmina y la alfa-glicoproteína) se afecta a los fármacos de baja tasa de extracción hepática y alta unión a proteínas plasmáticas aumentando su depuración. Por último, se altera la actividad enzimática. Los enzimas hepáticos encargados del metabolismo son inferiores en número y por lo tanto repercuten en los medicamentos con baja tasa de extracción posibilitando que se desencadene toxicidad como consecuencia de una reducción en su eliminación. En la IH crónica también se encuentra deteriorada la función renal, lo que supone la adaptación de los fármacos en los que predomina la eliminación renal6.
Partiendo de todos estos cambios fisiopatológicos y clasificación de Child-Pugh, se podrá llevar a cabo el ajuste de dosis en función del grado de IH del paciente de forma individualizada.
Es necesario conocer la mejor manera de prescribir los fármacos que se utilizan para tratar los trastornos hepáticos y no hepáticos relacionados con esta población.
Actualmente este servicio está presente en escasos hospitales. El Hospital de Barcelona cuenta con un par años de experiencia en este tipo de ajuste de dosis, y tiene recopilada la información necesaria para llevar a cabo el ajuste de dosis en este tipo de pacientes.
Destinatarios del servicio
El servicio de atención farmacéutica que se ofrecería en los hospitales estaría destinados a los pacientes ingresados que padezcan insuficiencia hepática crónica, debido a que, como hemos visto anteriormente, puede modificar la cinética de los fármacos, favoreciendo la acumulación de estos con el riesgo de presentar efectos adversos graves.
El funcionamiento de este servicio de atención farmacéutica se llevaría a cabo de manera análoga al ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (IR).
Del mismo modo en que se seleccionan los pacientes con IR que tienen un aclaramiento renal inferior a 50 mL/min para realizar el ajuste de dosis, se seleccionaría a los pacientes que padecen IHC que presentan un valor de Índice de Child-Pugh Analítico (ICPA) igual o superior a 7.
Es decir, en caso de IHC grado A, no hay necesidad de ajustar la posología de la medicación, pero en un grado B o C requerirá evaluar si la farmacoterapia está ajustada a la función hepática.
Descripción del servicio y plan de actuación
Los objetivos del estudio previo para poder implantar este servicio en cualquier hospital son:
1. Elaborar una guía de ajuste de dosis de medicamentos para pacientes hospitalizados con función hepática alterada.
2. Realizar un estudio piloto sobre el ajuste de dosis de fármacos que se utilizan en pacientes con insuficiencia hepática en un hospital de pacientes agudos, para que luego pueda ser extendido al resto de los pacientes ingresados.
3. Conseguir utilizar de forma más segura los medicamentos en caso de insuficiencia hepática facilitando esta información a otros profesionales sanitarios.
Material y métodos
Con el fin de implantar el servicio de atención farmacéutica en un hospital será necesario realizar una revisión bibliográfica.
Los fármacos seleccionados para esta revisión serán los incluidos en la guía farmacoterapeutica del hospital de Barcelona y otros no incluidos que se utilizan puntualmente en este hospital como medicación crónica de los pacientes.
Las fuentes bibliográficas consultadas:
- Ficha técnica del fármaco
- Drugdex Micromedex
- Bot plus 2.0
- Artículos de revisión que han sido publicados en los últimos dos años.
- PubMed
- Medline
- ScienceDirect
La busqueda se ha realizado a partir de palabras claves como: “hepatic dysfunction” OR “liver failure” AND “Dose adjustment, Drug” AND “drug-induced liver injury”.
Plan de actuación
Para incorporar el ajuste por alteración de la función hepática a la validación farmacéutica necesitamos identificar los pacientes susceptibles que esten ingresados, mediante un sistema poblacional que diariamente calcule el ICP.
Si se adapta este sistema, lleva a realizar el cálculo de un ICP modificado: Índice Child-Pugh Analítico (ICPA). Permitirá identificar a los potenciales pacientes.
La implantación del Índice de Child-Pugh (ICP) en la validación farmacéutica para pacientes con IHC sería de utilidad para individualizar la posología de la farmacoterapia. Se trata de una herramienta útil que permite identificar pacientes con tratamientos susceptibles de ajuste de dosis en IH, así como para efectuar el ajuste correspondiente con los datos hasta ahora conocidos y revisados.
A partir de la base de pacientes informatizados, se selecciona a los pacientes que cumplen los criterios de inclusión.
Los criterios son los siguientes:
1. Valores de bilirrubia sérica > 34 µmol/l.
2. Valores de albúmina alterados.
3. Tiempo de protrombina alterada.
Con estos valores analíticos se procede al cálculo del ICPA (figura 1).
Con la concentración plasmática de bilirrubina, concentración plasmática de albúmina y tiempo de protrombina se calcula el ICPA, que podría ser incorporado en la validación farmacéutica del ajuste de dosis en pacientes con IH6.
Según la puntuación que se observa en la tabla 2 a cada parámetro se le da un valor de 1 a 3 putos dependiendo de la severidad.
La suma de puntuación se agrupa en Child-Pugh clase A (5-6 puntos), clase B (7-9 puntos) y clase C (10-15 puntos), correspondiente a IH leve, moderada y grave respectivamente.
Una vez calculado el ICPA de cada paciente junto con la revisión de su diagnóstico e historia clínica se revisa cada uno de los medicamentos prescritos y si precisa se recomienda el ajuste del fármaco al médico.
A pesar de que actualmente no haya publicaciones internacionales que reafirmen este índice modificado; la práctica clínica y un primer proyecto realizado por I. Martínez López y cols7 indica su utilidad como primer filtro para detectar a los pacientes candidatos y aplicarles una dosificación concreta en los fármacos.
Así, los que obtengan una puntuación en ICPA elevada requerirán de una posterior valoración para establecer el grado real de alteración hepática, evaluando las variables clínicas de ascitis y de encefalopatía.
Por tanto, el ICPA nos puede servir de primer filtro para incluir los pacientes candidatos a dosificación por función hepática.
El sesgo que podemos tener al emplear este índice analítico en el cribado de pacientes con potencial daño hepático se encuentra en pacientes tratados con anticoagulantes dicumarínicos orales, pacientes con colelitiasis y pacientes desnutridos (falsos positivos).
Por otro lado, el emplear sólo variables analíticas puede dar falsos negativos en pacientes del grupo B con síndrome hepatorrenal y, para evitarlo, la creatinina se añadiría como valor diagnóstico.
Un punto de corte superior a 7 elimina la mayoría de los pacientes sin daño hepático real8.
Se adjunta en el anexo la información de los medicamentos que precisan ajuste de dosis6.
Éste servicio deberá contar con el apoyo de los farmacéuticos encargados de la validación de los medicamentos y los médicos responsables de dichos pacientes ya que deberán ajustar la dosis que le recomiende el farmacéutico si lo consideran oportuno.
En referencia al coste, este servicio puede implicar la modificación del programa informático que se utilice en el hospital, para así poder acceder directamente al listado de los pacientes que padezcan insuficiencia hepática y facilitar la revisión posológica de los fármacos.
Finalmente, resaltar que los beneficiarios de la implantación de este servicio serán los pacientes que padecen insuficiencia hepática.
Ficha del proceso
Anteriormente se ha mencionado que la implantación del servicio de atención farmacéutica, ajuste de dosis en insuficiencia hepática (IH), se realizará de manera similar al ajuste de dosis por insuficiencia renal (IR).
En la figura 2, se muestra de manera esquemática el proceso que debería seguir el farmacéutico para realizar el ajuste de dosis por IH.
A fin de estandarizar el proceso de ajuste de dosis, facilitar el trabajo del farmacéutico y evitar errores, hemos realizado la siguiente propuesta de ficha de proceso (figura 3).
Valoración del servicio
La atención farmacéutica es la provisión responsable de la farmacoterapia con el propósito de alcanzar unos resultados concretos que mejoren la calidad de vida del paciente.
Como resultado de esta memoria, se ha planteado la implantación del cálculo del ICP para valorar el grado de IH y poder así evaluar el riesgo de administrar determinados fármacos.
El Hospital de Barcelona ofrecerá este servicio a sus pacientes con el fin de utilizar de forma más segura los medicamentos en casos de insuficiencia hepática facilitando esta información a otros profesionales sanitarios. Además de evitar problemas asociados al deterioro de la función hepática.
Tras haber realizado un pequeño estudio piloto de 3 meses, hemos observado que la implantación del servicio parece presentar una clara ventaja para el paciente y colabora al control de la medicación de pacientes que padecen esta enfermedad.
Además hemos comprobado que se trata de un servicio fácil de llevar a cabo y que implica un coste muy bajo para el servicio de farmacia hospitalaria.
Esto último es debido a que es un proceso rápido y sencillo en el que la farmacéutica no ha de invertir más de una hora al día.
No obstante es un servicio joven, y en consecuencia, requiere tiempo de vida para que los médicos sean conscientes de las ventajas de este servicio y así valoren los cambios con más detenimiento; además de proporcionar mediante los análisis los parámetros necesarios para el cálculo del ICP.
No obstante, se trata de una valoración preliminar, y haría falta realizar un estudio más extenso para poder valorar adecuadamente el servicio.
Reflexión
Debido a que la IHC es la octava causa de muerte en el mundo entre los 18 y 55 años, se considera necesario implantar un servicio de atención farmacéutica que permita clasificar la severidad de la patología para así estimar su impacto sobre la farmacocinética y ajustar las dosis de los fármacos prescritos para estos pacientes.
Creemos que este servicio de atención farmacéutica puede ser una herramienta útil para identificar pacientes con tratamientos susceptibles de ajuste de dosis en IH.
A pesar de que actualmente no existe ningún marcador endógeno que nos informe sobre la depuracion hepática de los fármacos, el cálculo del ICPA nos permite seleccionar los pacientes con IHC que es recomendable que precisen un ajuste de dosis en su medicación.
La implantación de este servicio mejora directamente el cuidado de los pacientes, permite tener una terapia más individualizada y consigue realzar el papel del farmacéutico considerando que su función va más allá de la validación y suministro de los medicamentos.
Dado que es un servicio rápido, sencillo y que no implica un aumento de coste para el servicio de farmacia hospitalario, recomendamos firmemente su implantación para mejorar la calidad de vida del paciente y evitar problemas asociados al deterioro de la función hepática.
Bibliografía
1. http://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-insuficiencia-hepatica-cronica-una-entidad-13184442 Consultado: 04/04/2016.
2. O´Grady JG, Schalmp SW, Williams R. Acute hepatic failure: redefining syndromes. Lancet 1993;342(8866):273-5.
3. Ignacio González-Pinto et al. Criterios mínimos de trasplante hepático: Child, MELD, excepciones.
4. Caraceni P, van Thiel DH. Acute liver failure. Lancet 1995;345:163-9.
5. http://medicaments.gencat.cat/web Consultada: 28/02/2016.
6. Cristina Mundet Tarragó. Ajuste de dosis de medicamentos en insuficiencia hepática. Abril 2014.
7. I. Martínez López y Cols. Dosificación de fármacos en insuficiencia hepática crónica. Madrid mayo-jun. 2013. Rev. esp. enferm. dig. vol.105 no.5.
8. http://medicaments.gencat.cat/ /.content/minisite/medicaments/professionals/ Consultada: 28/02/2016.
Anexo. Información de los medicamentos que precisan ajuste de dosis