La HoFH es una de esas enfermedades hereditarias y ultra-rara (1 persona por cada millón de habitantes de la forma más grave, que es la homozigótica), causada por una mutación genética en el receptor hepático LDL o en los genes que afectan a su función, de forma que se produce un incremento notable de los niveles de LDL colesterol (LDL-C), que origina aterosclerosis prematura, y aumenta la incidencia de enfermedad cardiovascular. Esto implica, no sólo la necesidad de intervención constante para prevenir los eventos cardiovasculares, sino una disminución de la esperanza de vida de estos pacientes, que pueden morir antes de los 30 años. El tipo de mutación determina el grado de actividad del receptor, de forma que los casos con una mínima actividad, son los que presentan los mayores niveles de LDL-C. La aparición de los tratamientos hipolipemiantes (estatinas e inhibidores de la absorción del colesterol como ezetimiba) fue un gran avance en la terapia de esta enfermedad, dado que su objetivo principal es mantener los niveles lo más bajos posibles. La evaluación del impacto de estos avances, ha mostrado que se asocian con un retraso en los eventos cardiovasculares y una prolongación de la supervivencia en pacientes con HoFH. Estos riesgos disminuyen significativamente cuando los niveles de LDL-C se reducen un 24-30%. El tratamiento estándar, por tanto, consiste en una estatina a la dosis más alta, asociada a secuestrantes de ácidos biliares, ezetimiba o niacina. No obstante, puesto que su acción depende de la actividad de los receptores hepáticos y en estos pacientes está disminuida o anulada, puede que con estos tratamientos no se alcance la reducción necesaria de LDL-C. La siguiente opción es la aféresis, que permite una rápida reducción de los niveles de LDL-C, sin embargo ni está al alcance de todos los pacientes ni supone una solución definitiva, ya que a los 14 días se recuperan los niveles elevados que presentaba el paciente previamente, por lo que se debe repetir al menos cada 2 semanas. Por último, sería necesario recurrir a la intervención quirúrgica, bien de tipo cardíaco o bien hepático, dado que un trasplante hepático consigue reducir los niveles hasta valores normales, aunque obviamente esta es una opción a la que no se suele recurrir.
Y es en este difícil contexto, cuando hace menos de un año, concretamente aprobada por la FDA el 21 de Diciembre de 2012, surge la lomitapida, con un mecanismo de acción novedoso y designado por la EMA como medicamento huérfano
La lomitapida, se incorpora como una nueva opción terapéutica cómoda para los pacientes (vía oral), que ha demostrado reducir un 50% los niveles de LDL-C en pacientes con tratamiento estándar. En general, parece bien tolerado, con efectos adversos de tipo gastrointestinal (diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal), que pueden sobrellevarse, al reducir dosis o con una interrupción temporal. Sin embargo, especial atención merece al riesgo de incremento de las enzimas hepáticas.
Mecanismo de acción
La lomitapida, es un inhibidor selectivo de la proteína de transferencia microsomal (PTM), una proteína de transferencia lipídica intracelular que se encuentra en la luz del retículo endoplásmico y es la responsable de unir y transportar las moléculas lipídicas individuales entre membranas. La PTM desempeña una función clave en el ensamblaje de las lipoproteínas que contienen apo B, reduciendo así la formación de VLDL colesterol y quilomicrones en hígado e intestino, respectivamente. La inhibición de la PTM reduce las concentraciones en sangre del colesterol y los triglicéridos
Indicaciones y posología
La dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día. Al cabo de 2 semanas se puede aumentar la dosis, siempre que la seguridad y la tolerabilidad sean aceptables, a 10 mg, y después, como mínimo a intervalos de 4 semanas, a 20 mg, 40 mg y a la dosis máxima recomendada de 60 mg. El aumento progresivo es necesario para reducir la incidencia y gravedad de efectos adversos de tipo gastrointestinal y elevación de transaminasas hepáticas.
Dosificación en poblaciones especiales:
• Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 18 años, por lo que no debe utilizarse en este tipo de pacientes.
• Pacientes en edad avanzada: Utilizar con precaución a partir de los 65 años.
• Insuficiencia hepática: En leve no se deben sobrepasar los 40 mg/día. En moderada o grave está contraindicado su uso.
• Insuficiencia renal: En enfermedad renal terminal con diálisis no deben sobrepasarse los 40 mg/día.
Farmacocinética
La biodisponibilidad oral absoluta de lomitapida es de un 7% al presentar efecto de primer paso y alcanza la concentración máxima a las 4-6 horas. El AUC aumenta tras una comida rica (77%) o baja (70%) en grasas, por lo que se recomienda alejar la ingesta de las comidas. El volumen de distribución es elevado (900-1.200L), concentrándose en hígado, y se une ampliamente a proteínas plasmáticas (>99%). Se metaboliza de forma extensa por el CYP3A4, eliminándose en un 93% en orina y heces en forma de metabolitos La semivida plasmática es de aproximadamente 29 horas.
Estudio económico
El precio de adquisición de todas las presentaciones es el mismo, por lo tanto el coste diario o anual coincide sea cual sea la dosis ajustada para el paciente (tabla 1).
Evidentemente, la única compensación que puede obtenerse es evitar la aféresis y complicaciones cardiovasculares, todo lo cual supone un importante coste, además de teóricamente evitar la mortalidad.
En definitiva, lomitapida constituye la última alternativa sólo para determinados pacientes que cumplan los requisitos de la indicación para la que ha sido aprobada: complemento a una dieta baja en grasas y a otros medicamentos hipolipemiantes con o sin aféresis de LDL en pacientes adultos con HoFH. Será exigible un diagnóstico genético siempre que sea posible y descartar otras formas de hiperlipoproteinemia primaria y causas secundarias de hipercolesterolemia como síndrome nefrotico o hipotiroidismo. Además, puesto que por su propio mecanismo de acción se produce acúmulo de grasa en el hígado y se desconocen las consecuencias exactas de este hecho, se aconseja un seguimiento de los pacientes, así como una estrecha vigilancia de las transaminasas hepáticas ante el riesgo de toxicidad hepática. La forma de actuar está claramente expresada en la propia Ficha Técnica del producto y en las condiciones de uso que se obtienen en la página de la AEMPS, que indican claramente los riesgos hepáticos e incluyen una hoja de seguimiento del paciente.
Faltaría disponer de resultados acerca de su efecto sobre los eventos cardiovasculares y la mortalidad, pero es difícil obtenerlos en los casos de enfermedades raras, por lo que se asume un beneficio indirecto (ampliamente demostrado) cuando se reducen los niveles de LDL-C.
Bibliografía
AEMPS: http://www.aemps.gob.es/ca/informa/informeMensual/2013/mayo/informe-medicamentos.htm
EMA. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002578/smops/Positive/human_smop_000519.jsp&mid=WC0b01ac058001d127
Farnier M, Bruckert E. Severe familial hypercholesterolaemia: current and future management. Archives Cardiovasc Dis 2012;105:656-65.
FDA Briefing Document: Lomitapide Mesylate Capsules, Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Endocrinologic and Metabolic Drugs. Advisory Committee Meeting, October 17, 2012. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM323841.pdf
Juxtapid®. Ficha técnica FDA. http://www.juxtapid.com/_pdf/Prescribing_Information.pdf
Lomitapida. Praxis Pharmaceutical. Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales. AEMPS. https://mse.aemps.es/mse/loginForm.do
Perry CM. Lomitapide: A review of its use in adults with Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs 2013;