Farmacocinética
Después de la administración de una dosis oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán.
La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de etexilato es del 6,5%, aproximadamente. En los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 0,5-2 horas.
Después de dosis repetidas, cuando se alcanza el estado estacionario, las concentraciones de dabigatrán después de dosis de 220 mg son de 270 ng/ml (80-460 ng/ml).
A las 24 horas después de la última dosis se detectan todavía concentraciones de 40 ng/ml. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.
Posología
Posología para la prevención del tromboembolismo venoso: en adultos la dosis recomendada de dabigatrán es de 220 mg una vez al día administrados en 2 dosis de 110 mg; en cuanto a los ancianos la experiencia clínica es limitada, estos pacientes deben tratarse con precaución. La dosis recomendada es 150 mg una vez al día, tomados en 2 administraciones de 75 mg. Por otra parte, la seguridad y eficacia en el uso de dabigatrán en niños no ha sido evaluada.
Interacciones
Los AINE podrían incrementar el riesgo de hemorragia espontánea, especialmente aquellos de elevada semivida (superior a 12 h). Se aconseja vigilar estrechamente a pacientes que reciban tratamientos prolongados con un AINE.
La amiodarona ocasiona aumentos del AUC y Cmax de dabigatrán un 60% y 50% respectivamente. El efecto de la amiodarona podría persistir durante semanas tras su retirada, debido a su prolongada semivida, por lo que se deberá reducir la dosis a 150 mg/24 h. Se recomienda una estrecha monitorización clínica y, particularmente, en la ocurrencia de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.
No se recomienda el uso concomitante del dabigatrán con fármacos que afectan a la coagulación tales como heparinas no fraccionadas y derivados de heparina, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfinpirazona y antagonistas de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que la heparina no fraccionada puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido.
Estudios comparativos: RE-LY y RE-COVER
RE-LY
En el estudio RE-LY, realizado en 18.113 pacientes con fibrilación auricular, se comparó dabigatrán 110 mg y dabigatrán 150 mg frente a warfarina, utilizando como variable principal de eficacia la aparición de ictus o episodio embólico sistémico y como variable de seguridad la aparición de hemorragia grave. Los resultados de eficacia muestran que los dos grupos de tratamiento con dabigatrán alcanzaron el criterio de no inferioridad frente a warfarina; no obstante, solo dabigatrán 150 mg 2 veces al día se asoció con menor tasa de ictus y episodios embólicos que la warfarina.
– El tratamiento con dabigatrán 150 se asoció con una incidencia del 3,11% de hemorragia grave sin diferencias importantes con warfarina (3,36%) y un 14,8% de hemorragia leve, significativamente inferior que con warfarina (16,37%. Sin embargo, el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave fue significativamente superior en el grupo tratado con dabigatrán 150 (1,51%) frente a warfarina (1,02%).
– El porcentaje de abandonos fue muy elevado en todos los grupos tratados con dabigatrán, asociándose principalmente a efectos adversos como dispepsia. La tasa de abandonos del tratamiento a los dos años fue mayor con dabigatrán 110 (20,7%) y dabigatrán 150 (21,2%) frente a warfarina (16,6%).
– El estudio presenta diversas limitaciones metodológicas, entre otras la de tener una rama abierta y la de excluir a pacientes que habitualmente reciben tratamiento con vitamina K, entre ellos los que han sufrido un ictus reciente, lo que podría comprometer la validez externa del estudio.
– Un análisis de subgrupos en función del grado de control del INR por centro, así como informes posteriores de la FDA y de la CADTH señalan un beneficio de dabigatrán solo en los pacientes con un grado de control del INR por centro <66%, lo que sugiere que el beneficio de dabigatrán 150 en relación a warfarina depende del grado de control del INR por centro.
– Dabigatrán no exige un control periódico de INR ni ajuste de dosis y presenta menor riesgo de interacciones con algunos componentes de la dieta y con otros medicamentos, aunque no está exento de ellas.
– La ausencia de un antídoto específico que revierta la acción de dabigatrán podría dificultar el tratamiento de las hemorragias graves asociadas a su uso.
– Por todo lo anterior, dabigatrán 150 aporta en situaciones concretas y podría utilizarse como alternativa a la vitamina K en caso de contraindicación, cuando no se pueda vigilar adecuadamente el INR o cuando el INR no se controla adecuadamente, considerándose cada caso de forma individualizada. Los pacientes en tratamiento con un vitamina K y con control adecuado del INR no se beneficiarían del cambio de terapia a dabigatrán.
Recomendaciones clave
– En pacientes con fibrilación auricular y alto riesgo de ictus, los antagonistas de la vitamina K siguen siendo el tratamiento de elección.
– Los pacientes en tratamiento con antagonistas de la vitamina K y un INR adecuado no se beneficiarían del cambio a dabigatrán.
– Dabigatrán 150 mg en situaciones concretas puede ser una alternativa, en caso de contraindicación a los antagonistas de la vitamina K, cuando no se puedan monitorizar o cuando no se controle adecuadamente el INR.
RE-COVER
Se diseñó un estudio de no inferioridad y de seguridad, aleatorizado siguiendo una estrategia según intención de tratar, con 2.564 pacientes, que tras una mediana de 9 días, se aleatorizaron a recibir 150 mg de dabigatran cada 12 horas (1.274 pacientes, finalmente) o warfarina según controles de INR (1.265 enfermos). La mayor parte de los pacientes procedían de países europeos o de Estados Unidos, siendo predominantemente blancos (95%), con una edad media de 55 años. La mayor parte tuvieron el diagnóstico de tromboembolismo venoso profundo, pero un 21% habían presentado un tromboembolismo pulmonar (TEP) y casi un 10% ambos procesos.
Durante el seguimiento, comparando eficacia, no hubo diferencias con relación a la prevención de tromboembolismos recurrentes o mortales. El número de fallecidos y de síndromes coronarios agudos fue similar en ambas ramas de tratamiento. Se contabilizaron tasas de sangrados mayores similares (1,6% con dabigatran y 1,9% con warfarina). Además, se observó que no hubo diferencias significativas en la frecuencia de efectos adversos de los fármacos, salvo dispepsia (2,9% en dabigatrán contra 0,6% en el grupo con warfarina, para una p<0,001).
Recomendaciones clave
– Una dosis fija de dabigatrán es tan efectiva como la warfarina para el tratamiento del tromboembolismo agudo (es importante reseñar que una vez pasada la fase aguda) y no requiere monitorización de laboratorio
Bibliografía
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