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Coxibs: ¿son realmente las nuevas «superaspirinas»?

Hoy en día gracias a la investigación vivimos en un mundo en continuo desarrollo en el que la tecnología siempre está a la orden del día. Concretamente, en el ámbito sanitario ciencias como la farmacología y la tecnología farmacéutica crecen exponencialmente hacia un futuro que no tiene límites, y en este transcurso de descubrimientos y nuevos aportes nos encontramos un hallazgo que no se puede pasar por alto, el aislamiento y purificación del ácido acetilsalicílico en 1897 por el farmacéutico alemán Félix Hoffmann, de la casa Bayer, para, dos años mas tarde, comenzar a comercializarlo con el popular nombre que todos conocemos: Aspirina. Destaca por ser el AINE por excelencia por sus propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antitérmicas y antiagregantes plaquetarias.

El éxito conseguido por este fármaco, catalogado como la panacea de los medicamentos, no es de sorprender tras el descubrimiento de su mecanismo de acción al inhibir a la ciclooxigenesa-1 (COX-1) y, por tanto, la síntesis de prostaglandinas. Debido a los múltiples procesos patológicos en los que intervienen las prostagladinas, que van desde un dolor reumático hasta prevenir la agregación plaquetaria o evitar la ceguera en diabéticos, los inhibidores de la COX tienen múltiples aplicaciones; ahora bien, alguna pega tenía que tener este fármaco, y es que, al inhibir a la COX-1, la cual podemos encontrar en el estómago fabricando prostaglandinas gastroprotectoras, potencia el daño gastrointestinal y también inhibe la producción de tromboxanos, este último responsable de la agregación plaquetaria; efectos que se hacen notables cuando se usa dicho fármaco indiscriminadamente ante cualquier molestia.
El avance de la farmacología promueve la búsqueda de fármacos cada vez más selectivos y más avanzados, con menos efectos secundarios y más eficaces. Precisamente, uno de los ensayos para el descubrimiento de nuevos fármacos consiste en buscar nuevas rutas metabólicas o en mecanismos de acción ya conocidos. Es así como en 1987 las investigaciones sobre la enzima a la cual inhibe la aspirina, COX-1, desvelaron que tiene una forma isomérica –que hasta aquel momento se desconocía– denominada COX-2. Estas investigaciones dieron lugar a un nuevo tipo de AINE que generó cierta polémica en cuanto a sus efectos; nos referimos a los denominados coxibs, que inhiben selectivamente a dicha enzima.
Partiendo de la base que la COX-1 es una enzima citoprotectora, constitutiva, requerida en procesos habituales para el organismo y que su inhibición mediante AINE convencionales produce efectos colaterales y que la COX-2 es inducible, relacionada con los mecanismos del dolor y de la inflamación independientemente de otros procesos en los que también interviene, los coxibs van a estar encaminados a inhibir selectivamente a la COX-2 y evitar así los daños colaterales producidos por los AINE convencionales.
En este grupo de AINE encontramos una gran cantidad de fármacos como son parecoxib, etoricoxib, valdecoxib, rofecoxib y celecoxib. Nos vamos a centrar en los dos últimos, ya que son los mas representativos en la trayectoria de los inhibidores de la COX-2, además de estar rodeados de controversia y polémica como vamos a ver a continuación.

Rofecoxib y Celecoxib
A priori, tanto Rofecoxib –conocido comercialmente como Vioxx®, producido por el laboratorio alemán Merck– como Celecoxib –comercializado por el laboratorio estadounidense Pfizer con la marca Celebrex®– cumplen las expectativas como coxibs; es decir, tienen un buen perfil farmacológico, pues actúan como antiinflamatorios y analgésicos con una magnifica efectividad, también a nivel eje hipotálamo-hipofisiario disminuyendo la fiebre, y sobre todo, como gran novedad, tienen un buen perfil de seguridad gastrointestinal al contrario que los AINE convencionales y no interfieren en la agregación plaquetaria.
Esta aportación de los coxib ha hecho que su salida al mercado fuera todo un éxito y se convirtieran en unos de los fármacos más vendidos, conocidos popularmente como «superaspirinas». Pero el éxito fue breve debido a investigaciones que aportaron nuevos conocimientos sobre la COX-2, demostrando que interviene en otras funciones del organismo, de manera que al inhibir selectivamente a dicha enzima se producen otros efectos adversos no deseados, lo que nos lleva a pensar en la clásica balanza beneficio/riesgo presente en todo fármaco. El efecto adverso más polémico y preocupante que encontramos hasta la fecha es la aparición de trombos y el consiguiente aumento del riesgo cardiovascular en un porcentaje muy elevado. Por tanto, ¿merece la pena un fármaco que evite el efecto gastrolesivo frente a una probabilidad de accidente cardiovascular? ¿En qué medida? ¿Es el fin de las «superaspirinas»? Este problema va a estar estrechamente relacionado con la dosis entre otros factores y el desenlace no va a estar claro del todo aunque va a terminar por la salida del mercado de rofecoxib y la desconfianza hacia esta familia de fármacos.
El motivo por el que ocurre este efecto adverso es fundamentalmente por un desequilibrio entre el efecto vasodilatador de las protaglandinas y el efecto vasoconstrictor producido por tromboxanos y leucotrienos, debido a que cuando inhibimos a la COX-2 eliminamos la síntesis de gran parte de las prostaglandinas y, aunque también van a ser sintetizadas mediante la COX-1, va a predominar la vasoconstricción que, sin un efecto vasodilatador que lo compense, aumentará el riesgo de trombosis en pacientes con predisposición a cardiopatías. Es aquí donde se ponen de manifiesto los complejos mecanismos del organismo y donde comenzará a difuminarse el concepto de «superaspirina», para pasar a ser un tipo de fármaco para patologías determinadas como la artritis o cáncer de colon, y no para un uso indiscriminado.
La aparición de este efecto inesperado implicó la alerta sanitaria por parte de la FDA (Food and Drug Administration) y otros organismos de la industria farmacológica, así como de los propios laboratorios farmacéuticos que habían creado dichos fármacos, Merck y Pfizer. En el poco tiempo que habían estado en el mercado ambos fármacos se habían convertido en los más vendidos, y eso implicaba un posible gran aumento de los casos de cardiopatías. Para averiguarlo se realizaron varios estudios, los más representativos de los cuales fueron VIGOR y CLASS, específicos sobre rofecoxib y celecoxib respectivamente, con unos resultados que sorprendieron, ya que se observaba un aumento de pacientes con trombosis en el caso de rofecoxib y apenas existía cardiopatía en el caso de celecoxib, como vamos a describir en cada uno de los dos estudios.

Estudio VIGOR
En primer lugar, el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), realizado un año después de la comercialización de Rofecoxib, pretendía evaluar la seguridad de dicho fármaco con un grupo de pacientes con artritis reumatoide. Se evaluó a los pacientes con el fármaco a analizar y a otro grupo con naproxeno. Los resultaron indicaron que los pacientes que habían recibido Rofecoxib mostraban claramente una disminución del daño gastrointestinal en comparación con el grupo que había recibido naproxeno, pero también mostró un riesgo creciente de graves eventos cardiovasculares. Sin embargo, este estudio también indicó que el aumento de cardiopatías solo se daba en pacientes que estaban predispuestos a ellas, no así en individuos sanos.

Estudio CLASS
Por otra parte, el estudio CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Safety Study) realizado el mismo año para celecoxib comparándolo con AINE convencionales no evidenció aumento alguno de trombosis, solamente confirmó la seguridad gastrointestinal por parte de los coxibs.
Con posterioridad, el estudio SUCCESS-1 determinó la eficacia de celecoxib frente a otros AINE convencionales como naproxeno y diclofenaco, y demostró un perfil de seguridad de las mismas características que los AINE convencionales añadiéndole un extra de seguridad gastrointestinal.
En otros estudios se ha demostrado el potencial efecto adverso por parte de Rofecoxib y la aparente seguridad de Celecoxib y la familia de los coxibs en general. Aunque el hecho de que un fármaco determinado tenga unos efectos adversos concretos no implica que otros fármacos de la misma familia también los tengan, asienta el miedo o respeto de médicos y pacientes a usar este tipo de fármacos, pero aun así se recomienda el uso, en general, de una dosificación muy baja al día durante cortos periodos de tiempo para evitar cualquier muestra de evento cardiovascular.
Por tanto, los coxibs no se pueden considerar como «superaspirinas» que puedan sustituir a los AINE convencionales para hacerlos pasar a la historia, sino que, como todos los fármacos, tienen una selectividad y función concreta en el organismo al igual que otros AINE. Este caso es un buen ejemplo de cómo, mediante el desarrollo de un nuevo tipo de fármacos, se han descubierto nuevos elementos metabólicos del organismo y nuevas ventajas y efectos adversos de los diversos fármacos a la hora de administrárselos a un paciente, así como la puesta en marcha de las alertas sanitarias para anteponer ante todo la salud pública.

Bibliografía
1. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1.247-55.
2. Solomon. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and myocardial infarction in older adults. Circulation 2004; 109: 2.068-73.
3. Rang HP, Dale MM. Farmacología. 2008. 6.ª.Ed. Elsevier. Madrid.
4. Flórez J. Farmacología Humana. 2008. 5.ª ed. Ed. Masson-Salvat. Barcelona.

Información adicional

  • antetítulo:

    Historia de los medicamentos

  • autores: Jesús Martín Hernández
  • info-autores: 4.º Grado Farmacia. Farmacología. Facultad de Farmacia. Universidad CEU Cardenal Herrera. Tutora: Dra. Lucrecia Moreno Royo
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