Llegó un momento en que Orfila tuvo que decidir entre la medicina o la música. Optó por la primera y la medicina ganó uno de los mejores médicos de su tiempo y un insigne toxicólogo, pero al precio de perder un cantante no menos excepcional. En París compaginaba la medicina con la música y se lucía cantando en los salones más elegantes y distinguidos. La alta sociedad francesa le consideraba un barítono excepcional y parece que muchos le apreciaban más como cantante que como médico. Rechazó ofertas sustanciosas para dedicarse en exclusiva a la ópera y cantó duetos con la diva alemana Maria Anna Bondini-Barilli. El marido de ésta, Luigi Barilli, le ofreció en 1811 un contrato para que cantase ópera en París, con unos emolumentos anuales de 25.000 francos. En 1817 le hicieron otra oferta parecida, pero Orfila, tras meditar la situación, optó por la medicina y sólo cantaba en los salones en los que era muy apreciado por su condición de médico famoso y por la maestría con que cantaba. Orfila tenía una voz magnífica y un porte distinguido. Asistía a las veladas que organizaba la princesa Vaudemont, más por sus méritos como cantante que por su pericia como médico. Estaba tan orgulloso de su voz que el 1 de mayo de 1814 escribió a su padre que gracias a su voz se le habían abierto de par en par las puertas de la alta sociedad parisina: «Todos los ricos de esta ciudad que son aficionados desearían que fuera a sus casas, pero yo nada de esto hago, sólo canto en casa de dicha princesa a quien le gusta infinito la música».
Durante una velada un amigo le rogó que cantase algo para entretenerles y Orfila, en vez de elegir una pieza fácil, los asombró cantando a la perfección una de las arias más difíciles de Il matrimonio secreto, de Cimarosa, una obra de lucimiento. A los 66 años todavía conservaba la frescura de la voz y se lucía en los salones cantando. Para quienes, con deleite, le escuchaban cantar, la medicina había ganado un médico excepcional, pero la música había perdido al mejor barítono del siglo.
